Въглеродните нанотръби стимулират имунните клетки на тялото
В лаборатории на учени
Учените създават малки молекули, които имитират ключов фактор за растеж на нервите
Учени от Медицинския факултет на Станфордския университет (СтанфордскиУниверситетУчилищепоМедицина) са идентифицирали няколко малки молекули, които имитират ключови мозъчни протеини. Това откритие отваря вратата към нови терапии за редица неврологични заболявания. Смята се, че протеинът, съкратено BDNF, участва във важни мозъчни функции, включително памет и учене.
BDNF принадлежи към семейство протеини, наречени фактори на растежа на нервите, които са критични за развитието на нервната система. Когато растежен фактор се свърже със своя рецептор на повърхността на неврон, той може да задейства каскада от вътреклетъчни сигнали за неговото оцеляване или да образува специализирана връзка с друга клетка, която им позволява да взаимодействат. В определени области на мозъка, където могат да се образуват нови нервни клетки, BDNF насърчава този процес. Но неговата активност е намалена при някои невродегенеративни заболявания като болестта на Хартингтън. При здрави индивиди нивата на BDNF намаляват с възрастта.
Използването на BDNF като терапевтичен агент само по себе си би било много трудно, казва Лонго, защото протеиновите лекарства не само са скъпи за производство, но не могат да се приемат през устата (нашият стомашно-чревен тракт не прави разлика между протеинови хапчета и пържола). Те трябва да бъдат инжектирани. Но дори и в този случай BDNF се разрушава много бързо в тялото. „Задържа се в кръвта само около минута“, казва Лонго. И накрая, кръвно-мозъчната бариера, която предпазва мозъка отнежелани чужди вещества, ефективно ще противодейства на навлизането на BDNF в кръвта. "По този начин, при неврологично заболяване, протеинът няма да достигне целта си."
„BDNF е доминиращата и критична молекула в централната нервна система“, казва неврологът Дейл Бредесен, доктор по медицина, професор и президент-основател на Бък Института за изследване на стареенето в Новато, Калифорния, който не е участвал в проучването, но е запознат с него. „Това е важна работа и първа стъпка към възможността за разработване на молекули, които ще бъдат ценни при редица човешки заболявания, включително невродегенеративни заболявания и травма на главата.“
Първоначално около 1 милион вещества с известна химическа структура бяха проверени in silico, тоест с помощта на компютър. Учените трябваше да намерят характеристики, които показват структурно сходство със специфични части, съответстващи на около 5% от дължината на протеина BDNF. Тази част от молекулата е изключително важна за способността на BDNF да се свързва с рецептора си, така наречения TrkB, разположен на повърхността на мозъчните клетки.
Маса, чиято лаборатория е отговаряла за операциите по компютърен скрининг, казва, че търсенето е отнело само няколко часа, докато програмирането на огромния брой виртуални връзки е отнело месеци.
От един милион тествани молекули, около 2000 показват признаци на възможна активност за свързване на BDNF-подобен протеин към TrkB. За да стеснят търсенето, изследователите са използвали набор от практически правила за това кои молекули правят лекарството нетоксично, по-лесно абсорбирано и т.н. „Спряхме се на 14, което изглеждаше добре“, казва Лонго.
Но за разлика от праховете в чашите по това време, тези съединения бяха просто виртуални, състоящи се от единици и нули в електронните схеми. Изследователите се нуждаеха от истински вещества, получени от търговски източници. „Прибягнахме до услугите на търговски посредници на малки молекули. Често това са молекули, които не се използват за никакви цели. Те може да са продукти на странични реакции от предишни проекти и химиците просто ги държат на рафта, без да знаят как да ги използват“, обяснява Лонго.
Лонго и колегите му успяха да получат седем такива молекули от търговски източници. След това Ян проведе трудоемки биологични тестове, за да види дали съединенията наистина отговарят на компютърните прогнози. Например, наистина ли предотвратяват смъртта на неврони, отгледани в култура, както прави BDNF.
„Използвахме неврони от части от мозъка на мишката, които са доста чувствителни към невродегенеративни процеси“, казва Лонго. „Дори отглеждането на тъканна култура от тях е много трудна задача. Когато са в мозъка, те имат достъп до BDNF. Но когато ги извадите от мозъка и ги отгледате в съд за тъканна култура, ако не им дадете BDNF, те умират."
От седемте тествани молекули, пет показват BDNF-подобна способност да предотвратяват смъртта на култивирани неврони. Четирите най-активни са обсъдени в статията на учените.
Важно е да се отбележи, че молекулите се свързват само с TrkB. За разлика от това, BDNF взаимодейства с поне още един рецептор на повърхността на нервните клетки, p75. „Смята се, че когато BDNF взаимодейства с p75, това може да причини болка или да насърчи други вредни функции“, казва Лонго. „Следователно второтопредимството на нашите малки молекули е, че те селективно взаимодействат с TrkB, което ни позволява да избегнем негативните последици, до които може да доведе един естествен протеин.
„Получаването на малки молекули, които имитират много по-големи протеини, е много трудно. Често защото протеините и техните рецептори си взаимодействат върху много голяма повърхност“, казва Бредесен. Да бъдеш успешен в това е много важна стъпка напред.“