Възпалителни хемокини - фактори за образуване на съдова атеросклероза
Свързани статии
Статията обсъжда двавъзпалителни цитокина - MCP-1 и IL-8, които са важни фактори, допринасящи за образуването на съдова атеросклероза.
IL-8 и MCP-1 са основните участници във възпалителния отговор на атеросклеротичния процес. Тези частици са хемокини.
Хемокините са пептидни молекули с малко молекулно тегло и притежаващи свойствата на хемоатрактанти.
Хемокините действат чрез мембранни рецептори и участват в дегранулацията на левкоцитите, ангиогенезата, миелопоезата и фиброгенезата.
Първите представители на хемокините са открити преди около 20 години, към днешна дата са изследвани повече от 50 хемокини и 20 G-протеин-свързани хемокинови рецептори.
IL-8 принадлежи към групата на хемокините и се произвежда с участието на полиморфонуклеарни левкоцити, мононуклеарни фагоцити, ендотелни клетки и други клетки, дължащи се на различни външни стимули, включително вируси, бактерии и техните метаболитни продукти.
Ролята на този хемокин е да засили хемотаксиса на левкоцитите, което е важно при хронично и остро възпаление.
Ниво на IL-8
Високо ниво на IL-8 се наблюдава при пациенти с хронични белодробни заболявания, бактериални инфекции и стомашно-чревни заболявания.
Нивото на IL-8 също е повишено при пациенти със сепсис, повишените му концентрации корелират с повишена смъртност. Следователно резултатите от измерването на този хемокин могат да се използват за прогнозиране на хода на заболяването и контрол на хода на лечението.
Какво е MCP-1
Много изследователи днес придават голямо значение на моноцитния хемоатрактант протеин-1, възникващ под влиянието на IL-1, както и на α-TNF.(MCP-1), който участва активно в развитието на имунните и възпалителни механизми и е специфичен за моноцитите.
MCP-1 е идентифициран за първи път като продукт на секреция на липополизахарид-стимулирани моноцитни левкемични клетки, както и мононуклеарни клетки на периферната кръв.
MCP-1 принадлежи към класа CC хемокини и е силен хемоатрактант на моноцити/макрофаги.
В допълнение, MCP-1 осигурява миграцията на мононуклеарни клетки към фокуса на възпалението и е възпалителен медиатор, който активира резидентните клетки.
При хората MCP-1 е протеин, който се състои от 76 аминокиселини и се произвежда от различни клетки: епителни, ендотелни, остеобласти, фибробласти и клетки от костен мозък.
Протеиновият синтез се индуцира от IL-1β, α-TNF, γ-IFN, IL-6, IL-4.
Действие MSR-1
MCP-1 действа върху пролиферацията на стените на гладката мускулатура на съдовете, което води до секрецията на противовъзпалителни цитокини от тях, които допринасят за прогресирането на заболяването поради съдово увреждане.
MCP-1 не се появява в нормалната съдова стена, но неговата експресия е висока в атеросклеротични плаки в богати на макрофаги области, които са в съседство с липидното ядро, както и в области на миокарден инфаркт.
Участието на този протеин в атерогенезата е доказано в експерименти върху трансгенни мишки, които имат дефицит на MCP-1 гена или неговия CCR2 рецептор. Участието на MCP-1 в атерогенезата при хора се доказва от повишаване на концентрацията на MCP-1 в кръвта на пациенти с коронарна артериална болест, както и информация за повишено съдържание на CCR2 с моноцити при пациенти с хиперхолестеролемия.
MCP-1 играе важна роля при различни заболявания, характеризиращи се с инфилтрация на мононуклеарни клетки, като напралергични реакции, ревматоиден артрит и атеросклероза.
Високи протеинови концентрации се откриват при болест на Crohn, множествена склероза, сепсис, възпалителни процеси в костната тъкан, миокардна исхемия, вирусни инфекции и др.
В допълнение, MCP-1 играе ключова роля в патогенезата на тубулоинтерстициалното бъбречно увреждане.
Интерес представляват данни за изследване на активността на MCP-1 като индикатор за наличие на възпаление при пациенти с атеросклероза.
Към днешна дата се провежда активно търсене на лекарства, които действат за ограничаване на миграцията на левкоцити, по-специално MCP-1 антагонисти, и се изследват противовъзпалителните ефекти на MCP-1 инхибиторни моноклонални антитела, инхибитори на вирусна природа и къси пептиди на MCP-1 молекулна структура.
Една от най-обещаващите области е разработването на пептидни антагонисти на MCP-1, тъй като те са най-безопасните съединения.
Образуване на атеросклеротичен процес и растежни фактори
Растежните фактори са малки полипептиди, които стимулират или инхибират пролиферацията на определени видове клетки.
Тези полипептиди се секретират от някои клетки и действат върху други, но понякога действат върху същите клетки, които секретират. Тези фактори играят важна роля в развитието на ембриона, както и в поддържането на клетъчния баланс в организма на възрастните за стабилно обновяване на клетките.
Факторите на растеж действат върху таргетните клетки, които се различават от другите клетки по рецептори, изложени на повърхността на клетъчните мембрани и характерни за този тип клетки.
Ролята на VEGF при диагностицирането на заболявания
Често през последните години научната литература се позовава на множество изследвания,посветен на изследването на съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF) за диагностика на различни заболявания.
За първи път VEGF е изолиран през 1989 г. от френския лекар Н. Ферара.
Първоначално чистият VEGF е изолиран въз основа на способността му да повишава съдовата пропускливост, по-късно учените успяват да докажат, че той е мощен хемоатрактант за ендотелните клетки и митоген, активно стимулира освобождаването и синтеза на протеази от ендотелните клетки.
Също така, VEGF индуцира експресията на важни адхезионни молекули върху ендотелните клетки, повишава жизнеспособността на тези клетки и ги предпазва от апоптоза под действието на TNF, повишава експресията на протеина Bcl-2 в ендотелните клетки и повишава клетъчната адхезия към матрицата поради повишена експресия на интегрини на повърхността на ендотелните клетки.
Понастоящем са изолирани 5 вида VEGF молекули (121, 145, 165, 189, 206), които се образуват поради активно сплайсинг на иРНК на един ген.
VEGF 145 е открит в органите на женската репродуктивна система.
VEGF 165 и VEGF 121 са изследвани при ендометриоза, но не са изолирани като специфични маркери на заболяването.
По този начин VEGF е многофункционален възпалителен цитокин, който участва в паракринния тип в патологичната и физиологична неоангиогенеза поради развитието на пролиферация на ендотелни клетки и нови съдове.
Ефект на VEGF върху ангиогенезата
Тъй като VEGF е специфичен митоген, насочен към ендотелните клетки и се превръща в ключов фактор в регулатора на ангиогенезата, е необходимо да се вземат предвид и характеристиките на този процес.
Ангиогенезата се разбира като комплекс от фино регулирани каскадни реакции, които включват голям брой растежни фактори.
По време на ангиогенезатаендотелните клетки пролиферират в нова васкулатура. Този процес се активира от клетъчен метаболитен стрес като ацидоза, хипоксия, възпаление или исхемия. Но новообразуваните капиляри могат да възстановят стабилната перфузия само в малка степен.
Растежните фактори осигуряват активиране на ендотелните клетки. Тези растежни фактори се произвеждат в самите клетки. След прекратяване на действието на такива растежни фактори ендотелните клетки се връщат в състояние на покой. VEGF активно стимулира ангиогенезата и насърчава вазодилатацията и образуването на оток. Също така, VEGF повишава преживяемостта на тези клетки и засилва тяхната миграция, стимулира развитието на плазминогенни активатори и интерстициални колагенази и увеличава миграцията на стените на гладката мускулатура.
VEGF молекулите се свързват на повърхността на клетките, които изграждат вътрешната структура на кръвоносните съдове със специални протеинови рецептори. Тъй като в здраво тяло няма такива рецептори върху ендотелните клетки, те се появяват по време на възпалителния процес.
След свързване на VEGF с рецептора възниква цяла верига от биохимични събития: ендотелните клетки активно се делят и задействат синтеза на металопротеазни ензими, които разграждат обвиващия ендотел, васкуларната мембрана и извънклетъчния матрикс. Металопротеазите са семейство протеолитични ензими, които регулират разграждането на извънклетъчния матрикс. Тези ензими задействат проангиогенни фактори, които играят важна роля в инициирането на ангиогенезата.
Нови методи за лабораторна диагностика на лезии на сърдечно-съдовата система
В края на 1990г активно изучава нови специфични и високочувствителни маркери за увреждане на миокарда (тропонини), които са включени от началото на 2000-те години. в диагностичните стандарти на прегледи заостър коронарен синдром.
При значителна част от пациентите (25-35%) със сърдечно-съдови заболявания и приемащи антиагреганти, резистентността към аспирин се развива с течение на времето, така че е необходимо своевременно проследяване на индивидуалната чувствителност към аспирин за навременна корекция на терапията.
Сред генетичните рискови фактори в патогенезата на сърдечно-съдовите заболявания важна роля играят гените, чиито протеини участват активно в развитието на атеросклерозата.
Тези гени са:
- генът APOE, кодиращ аполипопротеин Е, който играе ключова роля в липидния метаболизъм;
- генът AMPD1, кодиращ ензим, участващ в метаболизма на аденозин;
- генът ММР3, кодиращ секретирана протеиназа;
- гени CDKN2A и CDKN2B, които, като регулатори на клетъчната пролиферация и диференциация, могат значително да повлияят на развитието на клетките на отделните тъкани и органи;
- SERPINE1 ген, кодиращ серин протеаза;
- генът HIF1A, кодиращ фактор, произведен в отговор на хипоксия.
Динамично развиваща се посока в лабораторната диагностика е активното търсене на нови маркери на сърдечно-съдовата патология, които са значими в диагнозата, които биха били по-информативни от тези, които съществуват днес. Предполага се, че такива маркери биха могли да подобрят качеството на диагностика на заболяването.
Целенасоченото изследване на тези маркери на сърдечно-съдовата патология ще направи възможно идентифицирането и диагностицирането на дефекти в съдовото легло на сърцето дори на предклиничния етап. Вече съществуват голям брой разнообразни трудове в тази област, но всеобхватна оценка на диагностичните характеристики на лабораторните параметри, които се използват задиагностика на сърдечно-съдови патологии.
Освен това е необходимо да се идентифицират клетъчни и молекулярни маркери, които биха отразявали активността на вътресъдовата деструкция и възпаление и биха могли да бъдат включени в клиничните стандарти за изследване на пациенти.