Yaquinus (тофацитиниб - киназен инхибитор, блокер на интерлевкин рецептори, лечение на RA)
Търговско име.Yaquinus
Международно (непатентовано) наименование (INN).Тофацитиниб.
Дозова форма.Филмирани таблетки
1 таблетка съдържа:
активно вещество:тофацитиниб 5/10 mg като тофацитиниб цитрат 8,078/16,155 mg;
помощни вещества:микрокристална целулоза 122,615/245,230 mg, лактоза монохидрат 61,307/122,615 mg, кроскармелоза натрий 6/12 mg, магнезиев стеарат 2/4 mg;
Филмово покритие:Opadry white 6 mg (хипромелоза 2,4 mg, титанов диоксид 1,5 mg, лактоза монохидрат 1,26 mg, макрогол 0,48 mg, триацетин 0,36 mg). Opadry blue 12 mg (хипромелоза 4,8 mg, титанов диоксид 2,724 mg, лактоза монохидрат 2,52 mg, макрогол 0,96 mg, триацетин 0,24 mg, алуминиев лак на базата на индигокармин 0,24 mg, алуминиев лак на базата на брилянтно синьо 0,036 mg).
Описание.5 mg дозировка:бели, кръгли, филмирани таблетки с вдлъбнато релефно означение "Pfizer" от едната страна и "JKI 5" от другата. Ядрото на таблетката е бяло или почти бяло.
10 mg дозировка:сини, кръгли, филмирани таблетки с вдлъбнато релефно означение "Pfizer" от едната страна и "JKI 10" от другата.
Напречното сечение показва 2 слоя. Ядрото на таблетката е бяло или почти бяло.
Фармакотерапевтична група.Селективни имуносупресори.
ATX код:L04AA29.
Механизъм на действие.Тофацитиниб е мощен, селективен инхибитор на семейството Janus киназа с висока селективност за други кинази в човешкия геном. Според резултатите от изследването на киназите, тофацитиниб инхибира Janus кинази 1, 2, 3 и в по-малка степен тирозин киназа-2. В клетки, където Янус киназисигнал по двойки, тофацитиниб преференциално инхибира сигнализирането на хетеродимерни рецептори, свързани с Янус киназа-3 и/или Янус киназа-1, като има функционална селективност за рецептори, които сигнализират чрез Янус киназа-2 двойки. Инхибирането на Янус киназа-1 и Янус киназа-3 от тофацитиниб блокира сигнализирането чрез общи рецептори, съдържащи гама вериги за няколко цитокини, включително IL-2, -4, -7, -9, -15 и -21. Тези цитокини изпълняват интегрираща роля в процесите на активиране на лимфоцитите, тяхната пролиферация, функциониране и инхибиране на предаването на сигнала, което води до модулиране на различни аспекти на имунния отговор. В допълнение, инхибирането на Janus kinase-1 води до отслабване на сигналната трансдукция от допълнителни провъзпалителни цитокини като IL-6 и IFN-y. При по-високи лекарствени експозиции, инхибирането на сигнализирането на Janus kinase-2 води до инхибиране на сигнализирането на еритропоетин.
Фармакодинамични ефекти.Лечението с Yaquinus е свързано с дозозависимо намаляване на циркулиращите естествени клетки убийци CD 16/56+. Очакваното максимално намаление се постига след около 8-10 седмици след началото на терапията. Описаните промени обикновено отзвучават 2-6 седмици след края на терапията. Лечението с Yaquinus е придружено от дозозависимо увеличение на броя на В-клетките. Промените в броя на циркулиращите Т-лимфоцити и техните субпопулации са незначителни и променливи. Клиничното значение на тези промени не е известно. Промяната в общите серумни нива на IgG, M и A за 6-месечен период на лечение при пациенти с ревматоиден артрит е малка, независима от дозата и подобна на плацебо.
Следлечение с Yaquinus при пациенти с ревматоиден артрит, се наблюдава бързо намаляване на серумния С-реактивен протеин (C-RP), което продължава през целия период на лечение. Промените в нивото на C-RP, наблюдавани по време на лечение с Yaquinus, не изчезват в рамките на 2 седмици след прекратяване на лечението, което показва по-голяма продължителност на фармакодинамичната активност в сравнение с полуживота.
Фармакокинетичният профил на тофацитиниб се характеризира с бърза абсорбция (максималната плазмена концентрация се достига в рамките на 0,5-1 час), бързо елиминиране (полуживот около 3 часа) и пропорционално на дозата увеличение на системната експозиция. Концентрацията в стационарно състояние се достига в рамките на 24-48 часа с малко натрупване след дозиране два пъти дневно. Абсорбция и разпределение
Тофацитиниб се абсорбира добре с бионаличност от 74%. Употребата на тофацитиниб с диета, богата на мазнини, не е придружена от промени в площта под кривата концентрация-време (AUC), докато максималната концентрация (Cmax) в кръвната плазма е намалена с 32%. В клинични проучвания тофацитиниб е прилаган със или без храна.
Свързването на тофацитиниб с плазмените протеини е приблизително 40%. Тофацитиниб се свързва предимно с албумина и не се свързва с α1-киселинния гликопротеин. Тофацитиниб се разпределя равномерно между еритроцитите и кръвната плазма.
Метаболизъм и екскреция.
Клирънсът на тофацитиниб е приблизително 70% чрез чернодробен метаболизъм и 30% чрез бъбречна екскреция като непроменен тофацитиниб. Метаболизмът на тофацитиниб се медиира предимно от изоензима CYP3A4 и в по-малка степен от изоензима CYP2C19. В проучване на етикетиранирадиоактивен изотоп на тофацитиниб, повече от 65% от общата циркулираща радиоактивност се дължи на непроменения тофацитиниб, а останалите 35% се дължат на 8 метаболита (всеки по-малко от 8% от общата радиоактивност). Фармакологична активност, свързана с неметаболизиран тофацитиниб.
Фармакокинетика при пациенти с ревматоиден артрит.
При пациенти с ревматоиден артрит е установено, че AUC на тофацитиниб при минимално и максимално телесно тегло (40 и 140 kg) са подобни на тези при пациенти с тегло 70 kg.
При пациенти в старческа възраст на възраст 80 години, AUC е по-малко от 5% по-висока в сравнение с пациенти на възраст 55 години.
При жените AUC на тофацитиниб е със 7% по-ниска в сравнение с мъжете.
Получените данни също не показват значителни разлики (3 и / или с ниво на хемоглобина под 90 g / l.