Ахондрогенеза - причини, симптоми, диагностика и лечение
Ахондрогенезатае група от наследствени заболявания, принадлежащи към класа на тежка скелетна дисплазия, често водеща до пренатална смърт или смърт в ранна възраст. Основната проява на тези патологии е рязкото нарушение на процесите на осификация, което външно се проявява чрез скъсяване на крайниците, недоразвитие на ребрата, гърдите и гръбначния стълб. Диагнозата се поставя въз основа на рентгенови данни, както и генетични изследвания - търсене на мутации в гените, свързани с ахондрогенезата. Няма специфично лечение, възможни са само поддържаща терапия и реанимация.
Главна информация
Ахондрогенеза - няколко генетични заболявания, които се характеризират с недоразвитие на костните и хрущялните елементи на скелета. Терминът "ахондрогенеза" е предложен през 1952 г. от италианския лекар Марко Фракаро, една от формите на тази патология е кръстена на него. Въз основа на рентгенологични данни понастоящем се разграничават три вида ахондрогенеза (1а, 1б, 2), които се характеризират с различен начин на наследяване и имат разлика в клиничното протичане. С помощта на генетични методи е установено, че всяка форма на ахондрогенеза съответства на мутация на определен ген - тези гени кодират протеини, които участват пряко в процесите на осификация и образуването на хрущялни и костни тъкани. Заболяването засяга както момчета, така и момичета с еднаква вероятност, поява се определя само за тип 2 ахондрогенеза и е приблизително 1:50 000 новородени. Механизмът на унаследяване е както автозомно доминантно, така и автозомно рецесивен, но предвид тежестта на ахондрогенезата и факта, че повечето пациенти не оцеляват до репродуктивна възраст, голяма роля в развитиетоболестите играят спонтанни соматични мутации. Общо надеждно са описани около 100 случая на патология.
Причини за ахондрогенеза
Нарушенията в образуването на скелетни елементи по време на ахондрогенезата се причиняват от мутации в гени, които кодират протеини, участващи в образуването на съединителната тъкан. По този начин ахондрогенезата тип 1а (синдром на Хюстън-Харис) се причинява от нарушения в структурата на гена TRIP1, разположен на 17-та хромозома - той кодира протеина 210, свързан с комплекса на Голджи и бета рецепторите за хормоните на щитовидната жлеза. Мутация от този тип се наследява по автозомно-рецесивен механизъм, т.е. при здрави хетерозиготни родители, с вероятност от 25%, може да се роди дете с ахондрогенеза. Дефектите в структурата на протеин 210, причинени от мутация, водят до множество нарушения във формирането не само на скелета, но и на сърцето и белите дробове, което най-често причинява смъртта на дете малко след раждането.
Ахондрогенезата тип 1b (синдром на Fraccaro) се причинява от мутация в гена SLC26A2, разположен на 5-та хромозома. Той кодира протеин носител на сулфатен йон, който участва пряко в сулфонирането на протеогликаните в съединителната тъкан, главно хрущяла. Нарушенията на този процес поради дефект в транспортера водят до забавяне на образуването на междуклетъчната матрица в хрущялната тъкан и също спират образуването на ендохондрални кости, което води до ахондрогенеза. В неонатологията има и други наследствени дисплазии, причинени от мутации в гена SLC26A2, по-специално ателостеогенеза. Мутациите в този ген, водещи до ахондрогенеза, се наследяват по автозомно-рецесивен начин.
Ахондрогенезата тип 2 (синдром на Langer-Saldino) е най-честата патология от тази група. Тойпоради мутация на гена COL2A1, разположен на 12-та хромозома, той кодира протеин тип 2 колаген от клас алфа-1. Този протеин е структурен елемент на хрущялната и костната тъкан, поради което дефектите в неговата структура правят невъзможно нормалното образуване на скелета и водят до ахондрогенеза. Мутациите в гена COL2A1 могат да бъдат наследени по автозомно-доминантен начин, но спонтанните de novo мутации играят най-голяма роля при появата на тип 2 ахондрогенеза. Този сорт се счита за най-леката форма на скелетна дисплазия и според наблюденията на неонатолозите се характеризира с по-голяма продължителност на живота, отколкото при други варианти на ахондрогенеза.
Класификация на ахондрогенезата
В момента има три клинични форми на ахондрогенеза, докато тип 1 (синдром на Parenti-Fraccaro) е разделен на две разновидности - 1а и 1б.
Ахондрогенеза тип 1а- причинена от мутация на TRIP1 гена, локализирана на 17-та хромозома, унаследена по автозомно-рецесивен механизъм. Това заболяване има характеристики като фрактури на ребрата, наличие на бодливи израстъци в проксималната бедрена метафиза и често недоразвитие на вътрешните органи, главно сърцето и белите дробове.
Ахондрогенеза тип 1b- причинена от мутация на гена SLC26A2, разположен на 5-та хромозома, също се унаследява по автозомно-рецесивен начин. При тази форма на патология, целостта на гръдния кош, като правило, се запазва, бодливите процеси се откриват на рентгенови лъчи в дисталните метафизи на бедрената кост. Хистологичното изследване на хрущяла разкрива намаляване на обема на междуклетъчния матрикс с изобилие от колагенови влакна.
Ахондрогенеза тип 2- поради мутация на гена COL2A1, разположен на 12-та хромозома, механизмътунаследяването е автозомно доминантно, но спонтанните соматични мутации играят важна роля. Рентгеновите характеристики на тази форма на заболяването са рязкото намаляване на осификацията на гръбначния стълб и сакрума.
Данните за идентифицирането на 3-ти и 4-ти тип ахондрогенеза днес са обект на научни спорове. Генетиците все още не са потвърдили откриването на мутации в нови гени, които биха причинили подобни нарушения.
Симптоми на ахондрогенеза
Основните прояви на ахондрогенезата са тежки скелетни нарушения, които имат характер на дисплазия, често придружени от други аномалии в развитието. Наблюдава се скъсяване на крайниците спрямо тялото до почти пълното им недоразвитие. Размерът на главата при пациенти с ахондрогенеза е увеличен, често се наблюдава хидроцефалия, лицето е плоско, мостът на носа е хлътнал. Коремът често е подут, гръдният кош е намален. Доста често срещано явление в ахондрогенезата е микрогнатията - недоразвитие на долната челюст. Поради нарушения на структурата на гръдния кош, както и поради аномалии в развитието на белите дробове и сърцето (особено при тип 1а), възниква дихателна и сърдечна недостатъчност, която в много случаи причинява смъртта на пациента.
Сред другите малформации в ахондрогенезата често се откриват цепнатина на мекото и твърдото небце, деформации на ушния хрущял и помътняване на роговицата. Ако детето се роди живо, тогава продължителността на живота му е от няколко часа до няколко месеца, след което настъпва фатален изход поради множество аномалии в развитието.
Диагностика на ахондрогенезата
Диагнозата "ахондрогенеза" се основава на оценка на текущото състояние на пациента, рентгенови данни, генетични изследвания и изследване на наследствената история ихистологична структура на хрущяла. На рентгенови снимки на костите се открива скъсяване на дълги тръбни кости, нарушения на осификацията на гръбначния стълб, ребрата, често разкриват патологични фрактури на последните (особено при тип 1а ахондрогенеза). Намалена осификация се наблюдава и в тазовите кости и сакрума. По време на ахондрогенезата върху метафизите на бедрената кост се откриват бодливи процеси.
В случай на ахондрогенеза тип 1а, хистологичното изследване на хрущяла разкрива запазването на извънклетъчния матрикс, хондроцитите имат голям брой включвания под формата на вакуоли. При тип 1b, напротив, има рязко намаляване на обема на междуклетъчното вещество, докато се наблюдава голям брой колагенови влакна, които често обграждат хондроцитите под формата на плътен пашкул. Хистологичната картина при ахондрогенеза тип 2 може да бъде доста разнообразна - от пълното отсъствие на влакна в матрицата до картина, подобна на заболяване тип 1b.
Генетичната диагноза на ахондрогенезата се прави чрез секвениране на гените COL2A1 и SLC26A2 с цел идентифициране на мутации. По отношение на гена SLC26A2 също е възможно да се диагностицира носителство при здрави хетерозиготи. Изследването на наследствената история е оправдано само по отношение на ахондрогенезата тип 1а и 1b, които имат автозомно-рецесивен механизъм на наследяване. Тип 2 в по-голямата част от случаите възниква поради de novo мутация, така че търсенето на подобни нарушения при роднини няма смисъл. Пренаталната диагностика на ахондрогенезата е възможна и чрез ултразвук и генетичен анализ - материалът се взема чрез амниоцентеза.
Лечение и прогноза на ахондрогенезата
Понастоящем няма специфично лечение на ахондрогенезата, възможна е само поддържаща терапия.Свежда се до реанимация, подпомагане на дишането и кръвообращението на пациента. Прогнозата е изключително неблагоприятна, ако детето е родено живо, тогава животът му е от няколко часа до няколко месеца. Смъртта в повечето случаи настъпва поради дихателна недостатъчност, причинена от аномалия в структурата на гръдния кош и малформации на вътрешните органи, свързани с ахондрогенеза.