Аминомаслена киселина - инхибиращ ЦНС невротрансмитер
γ-аминомаслена киселина - инхибиторен невротрансмитер на ЦНС
Реферат по дисциплина Биоорганична химия
Подготвен от студента от 1-ви курс за лежане. Факултет 121 Балашова Дария
Белобългарски държавен медицински университет
γ-Aminobutyric acid (GABA, GABA, 4-aminobutanoic acid) е аминокиселина, най-важният инхибиторен невротрансмитер на централната нервна система на човека и бозайника, чиито рецептори са широко разпространени в мозъчните структури. γ-аминомаслената киселина е биогенно вещество. Съдържа се в централната нервна система и участва в невротрансмитерните и метаболитни процеси в мозъка. Трябва да се отбележи, че GABA не е компонент на протеини, чиито полипептидни вериги се състоят изключително от α-аминокиселинни остатъци.
Гама-аминомаслената киселина (GABA) е един от основните инхибиторни медиатори както в периферната, така и в централната нервна система. Гама-аминомаслената киселина се намира в цялата ЦНС в различни концентрации. Играе важна роля в метаболизма на въглехидратите и аминокиселините в мозъка, допринася за нормализирането на метаболитните процеси в нервната система. Под въздействието на GABA се активират енергийните процеси на мозъка, повишава се дихателната активност на тъканите, подобрява се усвояването на глюкозата от мозъка и се подобрява кръвообращението. GABA има стимулиращ ефект върху цикъла на Кребс. Той може да служи като субстрат за окисление в мозъчната тъкан, което води до общо повишаване на съдържанието на аминокиселини в мозъка. Има доказателства, че тази киселина участва в пресинаптичното инхибиране като медиатор в аксо-аксоналните синапси.
Ярък пример, описващ функциите на GABA в организма, е следният факт: лекарството пикротоксин блокира GABA рецепторите и причинява конвулсии,тъй като поради липсата на инхибиращо действие на GABA контролът върху движението на мускулите става труден.
Някои конвулсивни отрови (алкалоид бикукулин, пикротоксин) са специфични антагонисти на тази киселина.
Производство in vivo
Гама-аминомаслената киселина в тялото се образува от друга аминокиселина - глутаминова киселина - в реакция на декарбоксилиране. Гама-аминомаслената киселина се синтезира само в нервната система чрез глутамат декарбоксилаза:
HOOC-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH à HOOC-CH2-CH2-CH2-NH2 + CO2
Глутаминова киселина GABA
Цикълът на трансформации в мозъка включва такива свързани ензимни реакции като декарбоксилиране на глутамат с образуването на GABA под действието на глутамат декарбоксилаза и трансаминиране на GABA от GABA трансаминаза до глутамат с образуването на янтарен полумиалдехид.
HOOC-CH2-CH2-CH2-NH2 a HOOC-CH2-CH2-CH(O)
GABA Кехлибарен полумиалдехид
GABA в тялото
γ-аминомаслената киселина е основният инхибиторен предавател в ЦНС. Той осъществява невронно предаване в 1/3 от всички синапси на главния и гръбначния мозък. GABA играе важна роля в регулирането на двигателните функции. В същото време характеристика на невротрансмитерната организация на супраспиналните двигателни центрове (предимно базалните ганглии и кората на малкия мозък) е голям брой GABAergic неврони, които имат инхибиторен ефект върху активността на гръбначните интер- и мотоневрони чрез инхибиторни GABAergic системи, които, превключвайки в таламуса opticus, мозъчната кора и / или моторните ядра на мезодиенцефала региона и мозъчния ствол, са част от руброспиналния, вестибулоспиналния и ретикулоспиналния тракт. В гръбначния мозък GABA изпълнява функциитеинхибиторен предавател както върху пресинаптичните рецептори, локализирани върху терминалите на аферентните проекции, така и върху постсинаптичните рецептори на моторните неврони и интерневроните. (GABA рецептори)
GABA рецепторите са широко разпространени в мозъчните структури. GABA рецепторите се различават както по фармакологични характеристики, така и по механизми на функциониране.
GABA рецепторите са група клетъчни рецептори за гама-аминомаслена киселина. Има три класа GABA рецептори: йонотропни GABA-A и GABA-C и метаботропни GABA-B.
GABA-A рецептор - заедно с GABA-C рецептора, един от двата йонотропни GABA рецептора, отговорни за реакцията на тялото към гама-аминомаслената киселина. GABA-A рецепторите ("класически" GABA рецептори) са сложни макромолекулни структури, свързани с бензодиазепиновите рецептори. Те се активират от GABA и някои от неговите агонисти (мусцимол) и се блокират от специфичния GABA антагонист бикукулин. Активирането на тези рецептори е свързано с отварянето на Cl– канали.
В същото време GABA-B рецепторните агонисти са GABA и баклофен. Тези рецептори не се блокират от специфичния GABA антагонист бикукулин, те са част от G-протеинова група и са свързани с Ca2+ и K+ канали.
GABA-B рецепторът е метаботропен трансмембранен GABA рецептор, който действа върху калиевите канали на клетката.
GABA-C рецепторът е йонотропен рецептор на γ-аминомаслена киселина, свързан с хлориден канал. Когато рецепторът се активира от GABA молекули, започва транспортирането на хлоридни йони във вътреклетъчното пространство, което води до инхибиране на нервния импулс. Антагонистите на GABA-C рецептора подобряват когнитивните способности на мозъка и стимулират паметта.
Представлявайки естествен защитен механизъм, GABA ограничава възбудния стимул катопресинаптично - чрез GABA-B рецептори, функционално свързани с волтаж-зависими калциеви канали на пресинаптичните мембрани и постсинаптично чрез GABA-A рецептори (GABA-барбитурат-бензодиазепин рецепторен комплекс), функционално свързани с волтаж-зависими хлоридни канали.
GABA-A рецепторите са особено разпространени в мозъчните структури. Тяхната най-голяма плътност се определя в темпоралния и фронталния кортекс, хипокампуса, амигдалата и ядрата на хипоталамуса, субстанция нигра, сивото вещество около акведукта и ядрата на малкия мозък. В по-малка степен рецепторите присъстват в опашното ядро, путамена, таламуса, тилната кора и епифизата.
Активирането на постсинаптичните GABA-A рецептори води до хиперполяризация на клетъчните мембрани и инхибиране на възбудителния импулс, причинен от деполяризацията. GABA-A рецепторът се състои от три субединици. И трите субединици (алфа, бета и гама) свързват GABA.
Основната физиологична роля на GABA е да създаде стабилен баланс между възбудните и инхибиторните системи.
Дълго време се смяташе, че тази аминокиселина е свързана изключително със синаптичното инхибиране. Но се оказа, че в ранните етапи на развитието на мозъка GABA медиира предимно синаптичното възбуждане. В мозъка на възрастен, възбудителната функция на GABA е само частично запазена, отстъпвайки място на синаптичното инхибиране.
Молекулите на GABA, подобно на други невротрансмитери, се транспортират от цитоплазмата до везикулите в пресинаптичната област с помощта на специални транспортери, които използват протонния градиент, създаден от везикуларните АТФази. В случая на GABA, Cl– анионите се движат първо по протонния градиент, които след това се обменят с GABA аниони. След освобождаването на GABA в синаптичната цепнатина започва нейното улавянеелектрогенни транспортери. Тези транспортери са локализирани както в астроцитите, така и в самите неврони. Тъй като транспортът е електрогенен, анионът на аминокиселината се транспортира заедно с два Na+ катиона и един Cl– анион.
РАЗНООБРАЗИЕ ОТ ФОРМИ НА GABAERGIC INHIBITION
Формите на GABAergic инхибиране са много разнообразни; те се отличават един от друг с редица доста специфични характеристики.
Първо, основният момент е коя клетка (възбуждаща или инхибираща) е подложена на инхибиране. Ако GABAergic interneurons бъдат инхибирани, тогава крайният резултат ще бъде повишаване на възбудимостта на невронната мрежа, която включва тези единици. Ако възбудителната клетка бъде подложена на инхибиране, това ще доведе до намаляване на възбудимостта на съответната група неврони.
Второ, мястото на постсинаптичната клетка, където се намират GABAergic синапси, е важно. Въз основа на морфологичните и функционални характеристики на GABAergic неврони могат да се разграничат два основни класа такива региони. Първият е GABAergic interneurons, чиито аксони завършват върху дендритите на целевите клетки; наличието на този тип инервация позволява на интерневроните да влияят върху разпределението на калциевите потоци от дендрита към сомата. Вторият клас е представен от GABAergic interneurons, чиито аксони се проектират върху сомата на постсинаптичната клетка. Влиянията на такива връзки контролират генерирането на потенциали за действие от целевата клетка.
Трето, GABAergic interneurons се различават по вида на калциевия ток, който участва в освобождаването на предавателя (GABA) в техните терминали.
И накрая, трябва да се има предвид, че в допълнение към „традиционното“ квантово синаптично предаване съществува тонична форма на GABAergic инхибиране. Малко, но статистическив клетките на малкия мозък, кората и таламуса се открива значителен тоничен ток от GABAergic характер.
Механизми. Тоничното инхибиране е свързано с постоянно слабо активиране на GABA рецепторите.
Има три хипотези за механизма на тоничното инхибиране.
Според един от тях постоянният компонент на GABAergic ток е сумата от спонтанни инхибиторни постсинаптични токове, които възникват в отговор на спонтанно, неиндуцирано от пресинаптичен импулс, освобождаване на GABA
Втората хипотеза предполага, че тоничният GABAergic ток възниква поради дифузията на GABA в екстрасинаптичното пространство (в резултат на „преливане“) и последващото активиране на екстрасинаптичните рецептори на този предавател, чиито свойства се различават от тези на синаптичните рецептори. В допълнение към молекулите на GABA, напускащи синаптичната цепнатина, функционирането на обратните GABA транспортери, освобождаването на GABA от астроцитите и/или намаляването на активността на GABA трансаминазата може да играе роля в увеличаването на извънклетъчната концентрация на GABA и, следователно, в тоничното GABA-медиирано инхибиране.
И накрая, третата хипотеза за произхода на GABAergic тоничен ток е, че този ток възниква по време на спонтанно (без участието на невротрансмитер) отваряне на GABAergic рецепторни канали.
функционална стойност. Функцията на екстрасинаптичните GABA рецептори е да определят извънклетъчната концентрация на GABA и да поддържат подходящо ниво на тонично инхибиране.
Ролята на тоничния GABA-медииран ток е да поддържа определена стойност на потенциала върху мембраната и съответната модулация на клетъчната възбудимост. Друга функция на тоничното инхибиране е шунтирането (създаване на допълнителен път)фазови пре- и постсинаптични трансмембранни токове.
Въпреки напредъка в идентифицирането на различни видове GABAergic инхибиране в ЦНС, физиологичното и патологичното значение на тези явления остава обект на интензивни изследвания.
медицинско значение. Приложение във фармакологията
Облекчава възбудата и има успокояващ ефект. GABA може да се приема като транквилант, но без риск от пристрастяване. Има лек хипотензивен ефект, намалява първоначално високото кръвно налягане и тежестта на симптомите, причинени от хипертония (замаяност, безсъние), леко забавя сърдечната честота. Има умерен антихипоксичен и антиконвулсивен ефект. Използва се при съдови заболявания на мозъка (атеросклероза, хипертония)
GABA под формата на Aminalon се използва в комплексното лечение на епилепсия и артериална хипертония.
Релаксиращ ефект, използва се при лечение на сексуална дисфункция
Използва се при разстройство с дефицит на вниманието. Повишава производителността на мисленето, подобрява паметта, има положителен ефект върху възстановяването на движенията и речта след нарушение на мозъчното кръвообращение.
Ноотропно средство, което възстановява метаболитните процеси в мозъка, насърчава усвояването на глюкозата от мозъка и отстраняването на токсичните метаболитни продукти от него. Използва се при хронична мозъчно-съдова недостатъчност с нарушена памет, внимание, говор, световъртеж и главоболие, с динамични нарушения на мозъчното кръвообращение, както и след инсулт и мозъчна травма с цел повишаване на двигателната и умствената активност на пациентите.
Има доказателства за ефикасност при ендогенна депресия с умствени затруднения
Може да се използва при алкохолни енцефалопатии, алкохолен полиневрит, деменция.
При деца гама-аминомаслената киселина се използва за умствена изостаналост с намалена умствена активност.
Някои транквиланти, базирани на инхибиращото свойство на GABA, се използват за лечение на пациенти с тревожност.
Познаването на механизмите на действие на GABA се използва за анестезия. Действието на анестетиците е резултат от техния ефект върху химичните синапси в ЦНС, съдържащи GABA.
а. Пресинаптични ефекти: Анестетиците са в състояние да инхибират невросекрецията (предотвратяване на навлизането на калций в клетката) както на инхибиторните, така и на възбуждащите невротрансмитери. Доказано е също, че някои общи анестетици могат да увеличат освобождаването на депресиращия невротрансмитер, GABA.
b. Постсинаптични ефекти: Множество анестетици (барбитурати, етомидат, пропофол, летливи анестетици) повлияват синаптичната функция чрез засилване на постсинаптичния ефект на GABA.
По този начин биологичният ефект на гама-аминомаслената киселина е както следва: подобряване на мозъчния метаболизъм, ноотропно, седативно, анксиолитично, антиконвулсивно и др.