Анемия на Фанкони Генетични заболявания Всичко за гените!
Поради генетични аномалии, които възникват по време на възстановяването на ДНК, хората с ПМ са много чувствителни към лекарства за лечение на рак (тези, които действат чрез образуване на кръстосани връзки между ДНК вериги), особено лекарства катомитомицин.
Заболяването е кръстено на швейцарския педиатърГуидо Фанкони, който пръв го описва. Това разстройство обаче не трябва да се бърка със синдрома на Fanconi, бъбречно заболяване, което също е описано от този лекар.
Генетично разпространение
Анемията на Fanconiе автозомно рецесивно генетично заболяване. Това означава, че са необходими два гена (по един наследен от всеки родител), за да причинят заболяването (рискът да имате болно дете е 25%). Около 2% от случаите на анемия на Fanconi са рецесивни заболявания, свързани с X хромозомата, което означава, че ако майката е носител на дефектния ген, тогава има 50% шанс децата от мъжки пол да бъдат засегнати от ПМ.
Към днешна дата е известно, че 13 гена причиняват анемия на Fanconi: FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ, FANCL, FANCM и FANCN. FANCB може да се нарече изключение, т.е. когато възникне мутация на този ген, заболяването не се счита за автозомно рецесивно, тъй като този ген се намира на X хромозомата. Следователно в този случай ще се касае за Х-свързано рецесивно заболяване.
Приблизително 1000 души по света в момента са засегнати от анемия на Фанкони. Ашкенази евреи носители са 1 на 90. За онези семейства, в които са известни случаи на заболяването, се препоръчва да се подложат на генетични изследвания и да кандидатстват за генетичниконсултация. Дисфункцията на хематологичните компоненти, участващи в образуването на левкоцити, еритроцити и тромбоцити, води до факта, че способността на организма да се бори с инфекциите, да пренася кислород и да образува кръвни съсиреци е значително намалена.
Изцеление
Когато се открие анемия на Fanconi при човек, първо се провежда лечение с андрогени и хемопоетични растежни фактори, но само при 50-75% от пациентите развитието на заболяването спира с такова лечение. Въпреки това, по-често, за пълно преодоляване на болестта, се извършва трансплантация на хематопоетични стволови клетки. Ако човек няма подходящ донор (най-често това може да бъде брат или сестра), тогава родителите често решават да заченат друго дете, което се случва чрез изкуствено осеменяване. В същото време се извършва предимплантационна генетична диагностика, резултатите от която позволяват да се определят подходящите клетки на даден плод за трансплантация на болен човек според системата на левкоцитните антигени (HLA).
Прогноза
При много хора ПМ в крайна сметка води до остра миелоидна левкемия (ОМЛ). Пациентите в напреднала възраст имат значително повишен риск от рак на главата и шията, хранопровода, стомашно-чревния тракт, гениталиите и дебелото черво. Пациенти, които са претърпели успешна трансплантация на костен мозък и по този начин са излекувани от кръвни проблеми, свързани с ПМ, трябва да се проследяват редовно, за да се предотврати и открие своевременно развитието на рак. Много хора, засегнати от ПМ, не достигат зряла възраст.
Основният медицински проблем, който възниква при пациенти с анемия на Fanconi, е, че костният мозък спира да произвежда кръвни клетки. С изключениеОсвен това, засегнатите индивиди обикновено се раждат с различни вродени дефекти. Например, 90% от ашкеназките еврейски деца, родени с анемия на Фанкони, нямат палци. Много пациенти развиват проблеми с бъбреците, очите, забавяне на развитието и други сериозни нарушения като микроцефалия и др.
Хематологични нарушения
Клинично хематологичните нарушения са най-сериозните прояви на ПМ. На възраст над 40 години 98% от пациентите развиват различни хематологични нарушения. Интересно е обаче да се отбележи, че са известни няколко случая, при които възрастни пациенти са починали, въпреки че при тях не са наблюдавани хематологични проблеми. Симптомите се развиват постепенно и често крайният резултат е пълна аплазия на костния мозък (апластична анемия,спиране на хемопоезата). Въпреки че при раждането нивата на кръвните клетки обикновено са нормални. Въпреки това, често през първото десетилетие от живота (средно на възраст 7 години), пациентите показватмакроцитоза(или немегалобластна анемия), т.е. червените кръвни клетки (еритроцитите) стават необичайно големи. Това може да е първата проява на заболяването.
През следващите 10 години повече от 50% от пациентите развиват различни хематологични заболявания, развивайкипанцитопения(отклонение в две или повече кръвни клетъчни линии). Често има рязко понижаване на нивото на тромбоцитите (тромбоцитопения), след което се наблюдава появата нанеутропения(нисък брой на неутрофилите). Недостатъчните количества от тези кръвни съставки повишават риска от кървене и повтарящи се инфекции.
Известно е, че ПМ засяга процеса на възстановяване на ДНК и, като се има предвид, че клетъчнитеделенето в костния мозък е много интензивно, не е изненадващо, че пациентите често развиватапластична анемия,миелодиспластичен синдром (MDS)иостра миелоидна левкемия (AML).
Миелодиспластичен синдром
MDS, известна преди като прелевкемия, е група от заболявания, свързани с образуването на тумори на костния мозък, чиито симптоми са подобни на AML, но със значителни разлики. Първо, процентът на недиференцираните клетки (които са предшествениците на бластните клетки) е по-малък от 20, а хематопоетичната дисплазия (цитоплазмени и ядрени морфологични промени в еритроидни, гранулоцитни и мегакариотни линии) се среща много по-често, отколкото в случая на AML. Тези промени водят до забавяне на апоптозата (програмирана клетъчна смърт). Ако MDS не се лекува, той прогресира до AML в 30% от случаите. Поради естествената особеност на ПМ, диагнозата МДС не може да бъде поставена само въз основа на цитогенетичен анализ на костен мозък. За да направите това, е необходимо да се проведе морфологичен анализ на клетките на костния мозък. В допълнение, хромозомните аберации ще бъдат видими в клетките, често това ще бъде 7 монозомия и частична тризомия 3q15. Както установиха учените, се наблюдава пряка връзка между монозомия 7 и повишен риск от развитие на AML, както и между лоша прогноза на заболяването и смърт в рамките на 2 години.
Остра миелоидна левкемия Повишен риск от развитие на остра миелоидна левкемия (ОМЛ) възниква, когато костният мозък съдържа 20% или повече миелоидни баластни клетки. При заболяване на ПМ може да възникне всеки тип AML, с изключение на промиелоцитния. Най-често се развиват миеломоноцитни и остри моноцитни типове.Трябва също да се отбележи, че много пациенти с MDS, които развиват HML, живеят по-дълго от тези, които не го развиват. Трябва също така да се отбележи, че рискът от AML е особено повишен, ако се наблюдава недостатъчност на костния мозък. Въпреки че рискът от развитие на MDS или AML преди 20-годишна възраст е само 27%, той нараства до 43% на 30-годишна възраст и до 52% на 40-годишна възраст. Дори при трансплантация на костен мозък, около 25% от пациентите с анемия на Fanconi, които са диагностицирани с MDS или AML, умират в рамките на 2 години от усложнения, причинени от тези заболявания.
Недостатъчност на костния мозък
Друго хематологично заболяване, свързано с ПМ, е неспособността на костния мозък да произвежда достатъчнокръвни клетки (апластична анемия). Пациентите с анемия на Fanconi се характеризират с няколко вида дисфункция на костния мозък и по един или друг начин допринасят за развитието на MSD или GML. Намаляването на броя на функционалните кръвни клетки обикновено може да се нарече първият признак, който се използва за оценка на необходимостта от лечение и трансплантация на стволови клетки. И въпреки че повечето пациенти с ПМ реагират лесно на лечение с андрогени и хемопоетични растежни фактори, е известно, че те имат много странични ефекти, по-специално могат да доведат до левкемия, особено при пациенти с клонални цитогенетични аномалии, както и при тези, които имат съпътстващи заболявания като чернодробен аденом или аденокарцином. В този случай трансплантацията на костен мозък остава единствената възможност за лечение, но такава операция има относително нисък процент на успех при пациенти с ПМ, особено ако донорът не е брат или сестра (30% от оперираните живеят само 5 години след трансплантацията). Следователно многоважно е трансплантацията да е от HLA-идентичен брат (или сестра).
В допълнение, поради повишената чувствителност на пациентите с ПМ към хромозомни увреждания, подготовката преди трансплантация не може да включва високи дози радиация или имуносупресори, което значително увеличава риска от ситуация, при която тялото няма да приеме чужди клетки. Ако всички предпазни мерки и трансплантация на костен мозък се извършват през първото десетилетие от живота, това може да удължи живота на пациента с 2 години (в 89% от случаите), но ако всички процедури се извършват на възраст над 10 години, тогава процентът на положителния резултат намалява до 54%.