АНГИОПАТИЯ ПРИ СИСТЕМНА СКЛЕРОДЕРМИЯ, Journal of Rheumatology
Обобщение.Уместностпроблеми. Сред ревматологичните заболявания системната склеродермия (СС) представлява около 2%, като броят на такива пациенти нараства навсякъде. Една от основните клинични прояви на SJS е съдовото увреждане, а морфологичното изследване на кожата и вътрешните органи показва признаци на ангиопатия във всички случаи. Вариантите на хода на съдовата патология при тези пациенти не са достатъчно проучени.Целта и целите на изследването. Да се оцени хода на съдовите лезии при пациенти със SJS чрез инструментални диагностични методи, естеството на връзката с морфологичните прояви на кожната и бъбречната вазопатия, ролята на нарушенията на имунната система и ендотелната съдова функция в патогенетичните конструкции на склеродермична ангиопатия.Обект и методи. Под наблюдение са 57 пациенти със SJS (6 мъже и 51 жени, средна възраст — 42 години). Продължителността на клиничната изява на заболяването е 11 години. Всички изследвани пациенти са имали хроничен ход на SJS, активността на патологичния процес от 1-ва степен е установена в 40% от случаите, 2-ра - в 37%, 3-та - в 23%. Извършени са клинични и ултразвукови изследвания (ехокардиография, съдов доплер), биомикроскопия на конюнктивални съдове, кожна биопсия е извършена при 37 пациенти, а нефробиопсия е извършена при 8 от тях.Резултати. Явни съдови лезии се наблюдават при 88% от пациентите със SJS, чиито клинични, инструментални и морфологични признаци са тясно свързани със степента на активност на патологичния процес и продължителността на заболяването, с естеството на "вегетативния паспорт" (ваготоничен и симпатотоничен тип на автономната нервна система), със серопозитивността на заболяването за антитопоизомеразни антитела,антинуклеарен фактор, антитела към нативна дезоксирибонуклеинова киселина и кардиолипин. Ангиопатията при SJS е придружена от повишаване на белодробното съдово съпротивление, развитие на белодробна хипертония и промени в процесите на вазодилатация, докато интегралните съдови клинични, инструментални и морфологични параметри влияят върху тежестта на склеродермичната пневмопатия и нефропатия, тежестта на ендотелната пролиферация, лимфохистиоцитната инфилтрация и съдовата микротромбоза. Имунологичните параметри, заедно с интегралното ниво на ендотелна съдова дисфункция, участват в патогенетичните конструкции на васкулопатия при SJS и имат прогностично значение при такива пациенти.
Сред ревматологичните заболявания системната склеродермия (SS) представлява около 2% (Yang Z. et al., 2016), а броят на тези пациенти нараства навсякъде (Ramos-Casals M. et al., 2015). Една от основните прояви на SJS е съдовото увреждане (Visconti L. et al., 2014; Sharma A. et al., 2016), а морфологичното изследване на кожата и вътрешните органи показва признаци на ангиопатия (вазопатия, васкулопатия) при тези пациенти във всички случаи (Srivastava R. et al., 2016). Съдовата патология при SJS включва първична и вторична (свързана с белодробна патология) белодробна хипертония (Karabay C.Y. et al., 2011; Denton CP., 2015), дигитален артериит с некроза на фалангите на пръстите (Sharp C.A. et al., 2016), хронично бъбречно заболяване с промени в гломерулните капиляри и артериоли ( Visconti L et al., 2014; Kubota K. et al., 2015), лезии на каротидните и коронарните артерии (Ciccone M.M. et al., 2015; Dadoniene J. et al., 2015).
Добре известно е, че ангиопатията при SJS причинява нарушения на микроциркулацията с органна исхемия (Hegner B. etal., 2016), активиране на фибробласти и последващо развитие на екстензивна фиброза (Visconti L. et al., 2014; Wang Y.J. et al., 2015). В същото време всички варианти на клиничния ход на съдовата патология при такива пациенти не са достатъчно проучени, естеството на връзката с морфологичните прояви на кожната и бъбречната вазопатия, ролята на нарушенията на имунната система и съдовата ендотелна функция в патогенетичните конструкции на склеродермична ангиопатия остава малко известна. Горното се превърна в цел и задачи на това изследване.
Обект и методина изследване
Под наблюдение са 57 пациенти със SJS на възраст от 15 до 67 години (средно - 41,5±1,67 години), сред които 10,5% са мъже и 89,5% са жени. Продължителността от клиничната изява на заболяването е 11,0±0,95 години. Всички изследвани пациенти са имали хроничен ход на SJS, активността на патологичния процес от 1-ва степен е посочена в 40,4% от случаите, 2-ра - в 36,9%, 3-та - в 22,8%. Ограничена форма на кожен синдром е диагностицирана при 47,4% от пациентите, дифузна - при 29,8%, увреждане на скелетната мускулатура - при 43,9%, стави - при 84,2%, сърце - при 82,5%, бели дробове - при 61,4%, хранопровод - при 59,7%, черен дроб - при 31,6%, бъбреци - при 35,1%, централна нервна система - при 28 .1%, периферна склеродактилия в 24,6% от случаите, синдром на Raynaud в 87,7%, синдром на Sjögren в 15,8%, синдром на CREST в 7,0%.
Пациентите са подложени на електрокардиография (MIDAK-EK1T, Украйна и Bioset-8000, Германия), ехокардиография (Acuson-Aspen-Siemens, Германия и HD-11-XE-Philips, Холандия), рентгеново изследване на ставите и белите дробове (Multix-Compact-Siemens, Германия), езофагогастроскопия (фиброскоп Olympus-GIF -Q2 0, Япония), сонография на вътрешни органи (скенер "Envisor-Philips"(Холандия), ултразвукова доплерография на съдове (ангиограф "Aplia-XG-Toshiba", Япония), биомикроскопия на съдове на конюнктивата (прорезна лампа "Haag-Streit-Bern-900", Швейцария). Средно периферно артериално налягане (PA) и налягане в белодробната артерия (PAP), периферно и белодробно съдово съпротивление (PVR и PVR, съответно), съдов вегетативен индекс (VSI), интравазален (IVI), вазален (VI) и екстравазален индекс (EVI), начален диаметър на брахиалната артерия (CI), степен на нейната вазодилатация (∆D), диаметър по време на вазодилатация (DV) и индекс на съдово напрежение (IVI) Установен е първоначалният вегетативен тонус ("вегетативен паспорт") на пациентите, разделяйки ги на ейтоници, ваготоници и симпатиконици.
Изследвахме индекса на клиничния ход на ангиопатия (Ω) по формулата:
където Σ е сумата от резултатите на всички клинични признаци на SSc, E е броят на признаците, Y е степента на активност на заболяването. Инструменталният съдов индекс (Ψ) също беше определен, като средната стойност за всеки пациент (Χ) с неговото стандартно отклонение (ς) беше оценена на 1 точка в случаите <; Χ+3ς> - 4 точки. Ψ се изчислява за пациент по формулата:
където "A, B, G, ∆" е броят на пациентите съответно с 1, 2, 3 и 4 точки, "E" е броят на показателите. Интегралният индекс на тежестта на съдовата патология (Ξ) се оценява по формулата:
където Σ е сумата от морфологични признаци на промени в съдовете на кожата и бъбреците. За да се определи интегралният показател за съдова ендотелна дисфункция (Θ), първо, степента на промяна (∆) в параметрите на вазоконстрикторите - съдов ендотелен растежен фактор (VEGF), ендотелин-1 (ET1 и тромбоксан А2 (TxA2), както и вазодилататора простациклин (PgI2) се определя при пациенти по формулата:
където P1 и P2 са показатели при болни и здрави хора, ς— стандартно отклонение при здрави хора. След това Θ се изчислява по формулата:
където "K" - VEGF, "Λ" - ET1, "M" - TxA2, "N" - PgI2 (ендотелна дисфункция е диагностицирана при Q>5 c.u.). Като контрола са изследвани лабораторни показатели при 30 практически здрави хора (13 мъже и 17 жени на възраст 18–65 години).
Кръвните нива на креатинин, фибриноген (FG), С-реактивен протеин (CRP), циркулиращи имунни комплекси (CIC) и ревматоиден фактор (RF) са изследвани с помощта на биохимичен анализатор Olympus-AU-640 (Япония). ELISA се използва за изследване на нивата на антитела към нативна дезоксирибонуклеинова киселина (aDNA), кардиолипин (aCL), цикличен цитрулин пептид (aCCP), VEGF, ET1, TxA2, хомоцистеин (HCys), PgI2, цикличен гуанозин монофосфат (cGMP), E-селектин (Esel), P-селектин (Psel) (четец "PR210 0" Sanofi диагностичен пастьор, Франция). Нивата на антитопоизомеразните антитела (aScl70) и антинуклеарния фактор (ANF) се определят чрез имуноблот метод (апарат Euroline-Euroimmun, Германия). Серопозитивност за aScl70 е открита в 80,7% от случаите, за ANF - в 64,9%, за aDNA - в 63,2%, за RF - в 57,9%, за aCCP - в 21,1%, за aCL - в 19,3%. По време на оценката на функционалното състояние на бъбреците се използва определяне на скоростта на гломерулна филтрация по формулата на Cockcroft-Gault чрез определяне на нивото на креатининемия.
където "α, β, γ" е броят на пациентите съответно с 1, 2 и 3 точки, а "δ" е броят на пациентите с липса на тази характеристика.
Статистическата обработка на получените резултати от изследването е извършена чрез компютърен вариационен, непараметричен, корелационен, регресионен, еднопосочен (ANOVA) и многовариантен (ANOVA/MANOVA) дисперсионен анализ (софтуер "Microsoft Excel" и "Statistica-Stat-Soft",САЩ). Определени са средните стойности, техните стандартни грешки и отклонения, коефициентите на параметрична корелация на Pearson и непараметричните на Kendall, дисперсията на Brown-Forsythe, множествената регресия, тестовете на Student, Wilcoxon-Rao, McNemar-Fisher и надеждността на статистическите показатели.
Резултати от изследването
В процеса на клинично и инструментално изследване са открити признаци на ангиопатия при 87,7% от пациентите със SJS, които са включени в основната група, а останалите пациенти съставляват контролната група. Разпределението на пациентите от основната група според честотата на клиничните признаци на заболяването, тясно свързани със съдови нарушения, е както следва: синдром на Рейно, периферна невропатия, артериална хипертония (PAP> 15 mm Hg), дисциркулаторна енцефалопатия, белодробна хипертония (LAP> 20 mm Hg), гломерулонефрит, телеангиектазии, анти фосфолипиден синдром, увеит, капилярни ки стъпала и стъпала, левкоцитокластичен енантем, корелиран като 50:38:34:30:28:22:18:16: 12:10:8. Интегралът Ψ беше 2.1±0.20 r.u. Засягане на аортния отвор е установено при 52,6% от пациентите, лявата обща каротидна артерия при 26,3%, дясната обща каротидна артерия при 28,1%, лявата вътрешна каротидна артерия при 36,9% и дясната обща каротидна артерия при 24,6%. Индикаторът на ПА е 108,8±2,71 mm Hg. Чл., LAD - 12,2 ± 0,47 mm Hg. Стат., съотношение LBP/PAD — 11.7±0.67%, PVR — 2.3±0.10 dyn s cm–8, LVR — 222.3±10.65 dyn s cm–5, LVR/pVR — 9.0±0.52%, IVR — 15.9±0.79 r.u., IVI — 1.7±0.07 точки, VI — 6.9±0 .25 точки, EVI — 4,3±0,17 точки, CI — 4,4±0,02 mm, ∆D — 12,1±0,71%, DV — 5,5±0,04 mm, ISN — 1,4±0,10 r.u.
Според мултивариантния анализ на Wilcoxon-Rao интегралните клинични и инструментални съдови параметри се влияят от степента на активност на заболяването, вида на вегетативната нервна система.системи, индикатори aScl70 и aCL. За да оценим влиянието на определени фактори върху клиничните признаци на склеродермична ангиопатия, ние избрахме тези, които едновременно значително съответстват на резултатите от едновариантния дисперсионен анализ на Brown-Forsyth и непараметричния корелационен анализ на Kendall. Оказа се, че развитието на увеит, левкоцитокластичен енантем и параметрите на EVI са свързани със степента на активност на SJS, с продължителността на патологичния процес - стойностите на PAP, LBP и ∆D, с нивото на aScl70 - IVI, с aDNA - капиляритите на ръцете и краката, с ASSR - наличието на телеангиектазии и дисциркулаторна енцефалопатия.
Пациентите от основната и контролната група значително се различават един от друг в техния „вегетативен паспорт“ (при наличие на ангиопатия, преобладават симпатитониците, а сред останалите пациенти преобладават ваготониците), което се показва от анализа на McNemar-Fischer, въпреки че параметрите на квадратичния вегетативен индекс на Кердо са приблизително равни, съответно възлизащи на ln6,2 ± 0,27 o.u. и ln6,5±0,67 p.u. Представителите на основната група имат значително (с 37%) по-високи параметри на LBP и с 39% - на LVR (фиг. 1, 2). Донякъде неочакван е фактът на по-висок (с 36%) ∆D при представителите на основната група, а оттам и степента на вазодилатация на брахиалната артерия, въпреки че разликите са недостоверни. На фиг. Фигури 3–4 показват разликите между триизмерните хистограми на интегралните показатели на биомикроскопията на булбарната конюнктива и доплер сонографията на брахиалната артерия.