Автоимунни маркери на стомашно-чревни заболявания при пациенти със захарен диабет тип 1
Деревянко О.С., Далантаева Н.С., Пекарева Е.В., Иванова О.Н., Гончаров Н.П., Никонова Т.В., Смирнова О.М.
Ендокринологичен изследователски център на FGBU, Москва
(Директор - академик на Руската академия на науките и Руската академия на медицинските науки I.I. Дедов)
Мишена. Определяне на честотата на поява на автоантитела, характерни за автоимунен панкреатит и гастрит при пациенти със захарен диабет тип 1 (DM1), клинични характеристики при пациенти, положителни за тези параметри.
Материали и методи. Изследвахме 84 пациенти (39 мъже, 45 жени) със ЗД1, които бяха разделени на две групи. Проведени биохимични, имунологични и инструментални изследвания.
Резултати. Установена е висока честота на поява на маркери за автоимунни заболявания на стомашно-чревния тракт при пациенти с DM1, както и висока честота на поява на изследваните антитела при пациенти без клинични симптоми, признаци на увреждане според инструменталните диагностични методи.
Заключение. Въз основа на получените данни може да се приеме, че пациентите със ЗД1 са с по-висок риск от съпътстващи автоимунни заболявания с възможност за асимптомно протичане.
Ключови думи: захарен диабет тип 1; автоимунен гастрит; автоимунен панкреатит
Маркери за гастроинтестинални автоимунни нарушения при пациенти със захарен диабет тип 1
Деревянко О.С., Далантаева Н.С., Пекарева Е.В., Иванова О.Н., Гончаров Н.П., Никонова Т.В., Смирнова О.М.
Ендокринологичен изследователски център, Москва, Руска федерация
цел. за оценка на появата на автоантитела, характерни за автоимунен панкреатит и гастрит при пациенти със захарен диабет тип 1 (T1DM), и за анализ на клиничните характеристики на положителни субекти.
материали и методи. 84 пациенти (39 мъже, 45 жени) със ЗД1 бяха разделени на две групи и бяха подложени на биохимично, имунологично и инструментално изследване.
резултати. Установено е, че маркерите за стомашно-чревни автоимунни заболявания са силно разпространени при пациенти с T1DM, дори при тези безсимптомни според инструменталните диагностични методи.
Заключение. Нашите данни предполагат, че пациентите с T1DM са изложени на по-висок риск от съответните, вероятно асимптоматични автоимунни заболявания.
Ключови думи: захарен диабет тип 1; автоимунен гастрит; автоимунен панкреатит
При пациентите със ЗД1 и техните близки честотата на придружаващите автоимунни заболявания (ВСЗ) е 3–5 пъти по-висока в сравнение с общата популация и варира от 0,5 до 15% [1, 3]. В същото време заболяванията на стомашно-чревния тракт (GIT) с автоимунна природа са най-малко проучени и прогностично неблагоприятни.
Автоимунният панкреатит (AIP) има сложно протичане, което имитира тумори на панкреаса, което в почти половината от случаите води до неразумно хирургично лечение. До 5% от всички панкреатодуоденални резекции се извършват при пациенти с AIP вместо съмнение за тумор на панкреаса [4].
Като се има предвид високата смъртност при панкреатобилиарна хирургия, рискът от ранни и късни усложнения, последваща инвалидизация на пациентите, навременната диагноза значително подобрява по-нататъшната прогноза, тъй като възможностите на съвременната фармакотерапия могат да осигурят регресия на патологичните промени в панкреаса при AIP без хирургическа намеса [5, 6].
В някои случаи клиницистите са изправени пред трудна ситуация - един пациент има няколко имуномедиирани заболявания, включително AIP. Осъзнаване на възможността за таковаАсоциацията играе важна роля при поставянето на диагнозата.
Механизмите и причините за развитието на AIP все още не са точно установени. В клиничната практика често има случаи на комбинация от AIP с други автоимунни заболявания, което е отразено в текущия международен консенсус относно лечението на пациенти с AIP [6].
Комбинацията от AIP и други автоимунни заболявания предполага наличието на общи антигени в панкреаса и други органи. Високата честота на антитела (AB) срещу лактоферин при AIP [7] може да показва, че лактоферинът може също да действа като прицелен антиген, причинявайки клетъчно-медииран имунен отговор при това заболяване [4, 7].
Специално място сред лезиите на стомаха при DM заема автоимунният гастрит, който се развива при пациенти с DM1. Основата на това заболяване е развитието на възпаление на лигавицата в резултат на излагане на автоантитела на париеталните клетки на стомаха (анти-PBC), което води до тяхната атрофия. При автоимунен гастрит, анти-PCL антителата и техният секреционен продукт, вътрешният фактор на Castle, се откриват в плазмата и стомашния сок [8]. Abs срещу PKZh, циркулиращи в кръвта на пациенти с автоимунен гастрит, са насочени срещу H / K-аденозин трифосфатаза и хроничният им ефект върху стомаха води до развитие на хипо- или ахлорхидрия, хипергастринемия и желязо- и B12-дефицитна анемия.
Автоимунният гастрит и неговото последствие - пернициозна анемия - са автоимунни заболявания, честотата им в общата популация е до 2%. Автоимунният гастрит при пациенти с диабет тип 1 се среща 3-5 пъти по-често [9].
Рискът от развитие на автоимунен гастрит нараства с възрастта и продължителността на диабета. Генетичната предразположеност към автоимунен гастрит се потвърждава от фамилни случаи на заболяването, определяне на антитела срещу PCOL в кръвта иналичието на автоимунен гастрит при 20-30% от роднините на пациенти с пернициозна анемия. Възможно е автоимунният гастрит да е свързан с определени HLA хаплотипове (HLA-B8 и HLA-DR3), но не е установена такава връзка за пернициозна анемия. Има изолирани съобщения за връзката на злокачествена анемия с HLA-DR4, -DR2 и -DR5 хаплотипове [9].
Автоимунният гастрит е рисков фактор за развитие на хиперпластични и аденоматозни полипи, карциноми и тумори (включително невроендокринни) на стомаха. Тежката хипергастринемия, характерна за това заболяване, води до хиперплазия на ентерохромафиноподобни клетки, което може да доведе до развитие на дисплазия и стомашни карциноиди [10, 11].
Известно е, че ракът на стомаха при пациенти със ЗД1 е значително по-чест, отколкото в общата популация [12].
Автоимунният гастрит е едно от най-слабо проучените и прогностично неблагоприятни автоимунни заболявания. Тяхната честота е 3-5 пъти по-висока при лица с автоимунни увреждания на други органи и системи. Като се има предвид, че ходът на автоимунния гастрит няма патогномонични признаци и се проявява в по-късните стадии на хематологични и онкологични усложнения, е необходимо да се извърши скрининг, ранна диагностика, профилактика и лечение.
Да се изследва честотата на поява на автоантитела, характерни за автоимунен панкреатит и гастрит при пациенти с диабет тип 1, характеристиките на клиничната картина при пациенти, положителни за тези параметри.
Материали и методи
Проучването включва 84 пациенти (39 мъже, 45 жени) със ЗД1 с различна продължителност на заболяването (от 1 месец до 40 години). Само 1 пациент е с клинични прояви на екзацербация на хроничен панкреатит и гастрит. Пациентите са разделени на 2 групи в зависимост от наличието на допълнителниустановено автоимунно заболяване, различно от диабет тип 1. Първа група включва пациенти със ЗД1, без допълнително установени автоимунни заболявания - 58 души, 2-ра група включва 26 души със ЗД1 в комбинация с други автоимунни заболявания (автоимунен тиреоидит, ревматоиден артрит, цьолиакия, витилиго, надбъбречна недостатъчност и др.). Диагнозата DM1 е установена въз основа на клиничната картина и резултатите от лабораторните методи на изследване (тежки клинични симптоми в началото на заболяването, кетонурия, ниски нива на С-пептид; при пациенти с продължителност на заболяването по-малко от 5 години са определени антитела срещу глутамат декарбоксилаза (GAD), тирозин фосфатаза (IA-2A), цитоплазмени структури на b-клетки (ICA) за потвърждаване на диагнозата.
Контролната група се състоеше от 36 практически здрави лица, съвпадащи по възраст и пол с пациентите от изследваните групи. Критерии за включване в контролната група са: липса на нарушения на въглехидратната обмяна и установени заболявания с автоимунен произход.
Всички пациенти са подложени на стандартно клинично и лабораторно изследване. Специално имунологично изследване включва идентифициране на специфични автоантитела:
- Abs срещу PKZh - маркери на автоимунен гастрит - чрез имунофлуоресценция на флуоресцентен микроскоп с използване на търговски китове съгласно указанията на производителя (фиг. 1);
- Abs срещу лактоферин - AIP маркери чрез ензимен имуноанализ с използване на търговски комплекти.
Ориз. Фиг. 1. Сияние на PKZh при имунофлуоресцентна микроскопия (снимка от микроскоп). (виж PDF)
Имунологичното изследване включва определяне на антитела към ICA, GADA, IA-2A. Количественото определяне на ICA, GADA, IA-2A в кръвния серум се извършва по методаензимен имуноанализ с помощта на комплекти Medizym от Medipan MGBH.
Съдържанието на гликиран хемоглобин (HbA1c) се определя по метода на високоефективна течна хроматография с високо налягане (HPLC) на апарат D-10 (Bio-Rad) по стандартния метод на производителя.
Определянето на базалната концентрация на С-пептид в кръвта за оценка на функционалното състояние на β-клетките се извършва чрез имунохемилуминесцентен метод с помощта на устройство Elecsys 2010 (Roche).
Всички пациенти са подложени на езофагогастродуоденоскопия (EGDS).
Всички пациенти са подписали информирано съгласие за участие в проучването.
Статистическата обработка на резултатите от изследването е извършена с помощта на пакета приложения Statistica v 6.0 за Windows. Сравнението на показателите на избрани групи пациенти се извършва съгласно U-теста на Mann-Whitney. Количествените показатели са представени като медиана (Me) и интерквартилен диапазон [Q25; Q75].
Критичното ниво на значимост беше прието равно на 5%.
Резултати и тяхното обсъждане
Нивото на HbA1c към момента на изследването и в двете групи е сравнимо: 8,75% [7,85; 10,0] в първа група 8,7% [7,3; 9.4] във втория.
Базалното ниво на С-пептид при пациенти от изследваните групи също е сравнимо и възлиза на: в първата група 0,050 ng/ml [0,025; 0,245], във втора група 0,03 ng/ml [0,01; 0,33] (р=0,2).
В контролната група нивото на С-пептида е 1,9 ng/ml [1,7; 2.3].
Според резултатите от ендоскопията в първата група признаци на гастрит са открити при 24% от пациентите (при 14 от 58), докато във втората група - при 4 от 26 пациенти, което е 15%.
В същото време в първата група антителата срещу PCOL се откриват значително по-често, отколкото в контролната група (p=0,002) - при 41% от пациентите (23 от 56).Статистически значимо по-често се откриват във втора група (p=0.001) - при 11 от 26 пациенти, което възлиза на 42%. В контролната група няма анти-PCL антитела (фиг. 2).
Ориз. 2. Появата на антитела срещу PCOL в изследваните групи, контролната група. (виж PDF)
Освен това всички пациенти са разделени на групи в зависимост от наличието на признаци на гастрит според EGDS. В групата на пациентите с променена стомашна лигавица анти-PKL антитела се откриват в половината от случаите - в 50%, докато във втората група, при пациенти без признаци на гастрит по EGDS, анти-PKL антитела се откриват в 39% от случаите (фиг. 3).
Ориз. 3. Честота на поява на антитела срещу PCOL при пациенти с гастрит и без гастрит според ендоскопия. (виж PDF)
Липсата на антитела срещу PCOL в групата пациенти с променена стомашна лигавица може да се дължи на други, неавтоимунни причини за гастрит. Докато наличието на антитела срещу PCOL при пациенти с непроменена стомашна лигавица може да бъде свързано с появата и циркулацията на антитела срещу PCOL преди клиничната изява на автоимунен гастрит. Известно е, че антитела срещу островните клетки на панкреаса могат да бъдат открити в кръвта на пациенти няколко години преди проявата на ЗД [13].
Нашето проучване разкрива значителна разлика в честотата на поява и височината на титъра на антителата към лактоферин между изследваните групи и контролата (p