Благодаря за гледането – можете да си изцапате ръцете със снежна топка ктивного мочевого пузыря
Урологична клиника (ръководител - член-кореспондент на Руската академия на медицинските науки проф. Е.Б. Мазо) Български държавен медицински университет на Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация, Москва
Афинитет на антихолинергиците към подтиповете M1, M2 и M3 на мускариновите рецептори [19–21]
Лекарство
Троспиев хлорид
оксибутинин
толтеродин
Основните ензими, участващи в метаболизма на повечето лекарства, са ензими от групата на цитохром Р-450. Лекарствата, метаболизирани от един ензим, се конкурират помежду си за свързване с неговия активен център, което прави възможно промяната на различни параметри на действието на такива лекарства, когато се приемат заедно. Оксибутинин и толтеродин се метаболизират от ензими от групата на цитохром Р-450: оксибутинин от CYP3A4 и толтеродин от CYP2D6 [20, 25], докато троспиевият хлорид се метаболизира само слабо [26], което определя ниската вероятност за неговото фармакокинетично взаимодействие с други лекарства. По този начин употребата на троспиев хлорид е особено показана за пациенти, които постоянно приемат няколко лекарства, което е особено важно в групата на пациентите в напреднала възраст. Друга важна последица от тези характеристики на метаболизма на троспиев хлорид е екскрецията на по-голямата част от лекарството (до 80%) в урината в непроменена форма, докато за оксибутинин и толтеродин тази цифра не надвишава 5%. Натрупването на троспиев хлорид в пикочния мехур може да доведе до допълнителни локални ефекти, чието съществуване е показано в проучвания за интравезикалното му приложение [27, 28]. Плътността на мускариновите рецептори в уротелиума е много по-висока в сравнение с детрузорната тъкан и уротелиумът може да действа върху подлежащитегладкомускулни клетки [29]. Всичко това е едно от обясненията за по-малкия брой системни странични ефекти и по-добрата поносимост на trospium в сравнение с други антихолинергични лекарства [30]. Троспиевият хлорид има среден полуживот от 12 до 18 часа и не се натрупва [31], което позволява да се приема 2 или 3 пъти на ден. Клиничният ефект на лекарството се отбелязва на 3-ия ден от началото на лечението и достига своя максимум в периода от 3 до 7 дни. По този начин троспиевият хлорид е удобно лекарство за употреба. Trospium chloride е доказано, че е ефективен и безопасен в повече от 20 европейски проучвания, включващи общо повече от 10 000 пациенти [32] и в момента е във фаза 3 клинични изпитвания в Съединените щати. Cardoso и др. изследват ефикасността на троспиев хлорид (20 mg два пъти дневно) в плацебо-контролирано, рандомизирано, двойно-сляпо, многоцентрово проучване, което включва 208 пациенти с OAB и уродинамично потвърдена идиопатична детрузорна свръхактивност [33]. В групата пациенти, лекувани с троспиев хлорид, се наблюдава статистически значимо увеличение на цистометричния капацитет и обема на пикочния мехур при първото свиване на детрузора в сравнение с групата, получаваща плацебо, а броят на пациентите, съобщаващи за значително подобрение на състоянието си сред тези, получаващи троспиев хлорид, е 3 пъти повече. Честотата на нежеланите реакции е сравнима и в двете групи. В друго голямо, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, рандомизирано проучване, включващо 309 пациенти, 59% от приемащите троспиев хлорид и 23% от приемащите плацебо съобщават за пълно облекчаване на симптомите или значително подобрение на състоянието им [34]. Проценттези, които са отказали да продължат лечението поради наличието на странични ефекти сред тези, получаващи троспиев хлорид, са 2 пъти по-ниски в сравнение с тези, получаващи плацебо (съответно 4 и 8%). Подобни резултати са получени при употребата на троспий при пациенти с увреждания на гръбначния мозък и свръхактивност на детрузора [35]. При оценката на ефикасността и безопасността на троспиев хлорид при пациенти с спешна уринарна инконтиненция, както и ефекта от приема на лекарството върху качеството на живот на пациентите, се открива значително намаляване на броя на епизодите на инконтиненция, което е придружено от значително повишаване на качеството на живот, докато 89,5% от пациентите отбелязват добра и отлична поносимост на лекарството [36]. По този начин троспиевият хлорид е ефективно и безопасно лекарство за лечение на пациенти с OAB, което води както до субективно подобрение на състоянието на пациентите, така и до положителни промени, определени чрез обективен преглед. Има няколко проучвания, сравняващи ефикасността и безопасността на троспиев хлорид и оксибутинин [37-40]. Hofner и др. изследват ефикасността, безопасността и поносимостта на троспиум спрямо оксибутинин в 52-седмично, двойно-сляпо, многоцентрово проучване на 358 пациенти с OAB [37]. Ефективността на двете лекарства е приблизително еднаква, но честотата на страничните ефекти е значително по-ниска сред тези, приемащи троспиев хлорид (съответно 47,9 и 58,9%), а сухота в устата е отбелязана при 50% от пациентите, получаващи оксибутинин, и само 33% от пациентите, получаващи троспиев хлорид. При сравняване на ефикасността и безопасността на троспиев хлорид и оксибутинин при пациенти с хиперактивност на детрузора в резултат на увреждане на гръбначния мозък също няма значителни разлики вефективността на лекарствата, но честотата на страничните ефекти и произтичащият от това отказ за продължаване на лечението е значително по-висока сред тези, приемащи оксибутинин [38]. Junemann et al. сравняват ефикасността и поносимостта на троспиев хлорид и толтеродин в плацебо-контролирано многоцентрово проучване, включващо 234 пациенти с OAB [41]. Намаляване на честотата на уриниране е отбелязано и в двете групи, но само в групата, лекувана с троспиев хлорид, тези разлики са статистически значими. Поносимостта на двете лекарства е сравнима. Резултатите от проведените проучвания показват, че троспиевият хлорид не е по-нисък по ефективност от други антихолинергични лекарства, докато приложението му е придружено от по-малко странични ефекти. Броят на страничните ефекти и следователно поносимостта са изключително важни характеристики на антихолинергичните лекарства, тъй като тяхното приложение обикновено е дългосрочно. Всички лекарства от тази група водят до развитие на редица сходни странични ефекти, свързани със системно антихолинергично действие. Най-честите от тези явления са сухота в устата, нарушения на акомодацията и запек, докато при някои пациенти, особено при пациенти в напреднала възраст, често на преден план са страничните ефекти, свързани с ефекта на лекарствата върху функцията на централната нервна система (ЦНС) [42, 43]. Като се имат предвид структурните характеристики на троспиевия хлорид, описани по-рано, се предполага, че това лекарство няма централни ефекти, за разлика от оксибутинин и толтеродин, което беше потвърдено в няколко проучвания. В проучване на Pietzko et al. Дванадесет здрави доброволци са получили орален оксибутинин и троспиев хлорид, както и интравенозен троспиев хлорид [44]. Ефектът върху ЦНС беше оценен с помощта натопографска количествена електроенцефалография. В сравнение с изходното ниво, употребата на оксибутинин доведе до промени в електрическата активност на мозъка, проявяваща се под формата на статистически значимо намаляване на алфа и бета активността, след перорално и интравенозно приложение на троспиев хлорид, нямаше такива ефекти. Авторите заключават, че поради факта, че троспиевият хлорид е кватернерен амин, неговото проникване през кръвно-мозъчната бариера с последващо развитие на централни странични ефекти е малко вероятно. Тодорова и др. сравняват ефектите на оксибутинин, толтеродин и троспиев хлорид върху ЦНС, използвайки топографска количествена електроенцефалография при 64 здрави мъже в три различни ситуации: затворени очи, отворени очи и психически стрес [45]. Пациентите не отбелязват субективно разлики в толерантността към лекарството, докато според данните от електроенцефалографията употребата на оксибутинин е придружена от значително инхибиране на електрическата активност на мозъка, докато такива промени не са отбелязани сред тези, които приемат троспиев хлорид и толтеродин. Херберг оценява ефектите на оксибутинин, пропиверин, толтеродин и троспиев хлорид върху функцията на ЦНС, включително способността за концентрация, реакциите на външни стимули и визуалната ориентация и двигателната координация [46]. Резултатите от проучването показват, че троспиевият хлорид и плацебо не повлияват изброените параметри, докато употребата на други изследвани антихолинергични лекарства ги нарушава. Най-изразени промени при прием на оксибутинин, пропиверин и толтеродин са открити в способността за концентрация. По този начин приемането на троспиев хлорид не води до нарушенияФункцията на ЦНС, както според неврофизиологични, така и според клинични изследвания, което се обяснява с неспособността на хидрофилната молекула на това лекарство да проникне през кръвно-мозъчната бариера. По този начин троспиевият хлорид е ефективно и безопасно лекарство за лечение на пациенти с OAB. Химическата структура на лекарството, принадлежащо към групата на кватернерните амини, обуславя неговата неспособност да проникне през кръвно-мозъчната бариера, което води до липса на централни странични ефекти, което се потвърждава от редица изследвания. Троспиевият хлорид се метаболизира само слабо в черния дроб и по-голямата част от лекарството се екскретира непроменено в урината, което води до ниска вероятност за взаимодействие с различни лекарства на метаболитно ниво, когато се приемат заедно, а натрупването на лекарството в пикочния мехур и локалната експозиция могат да бъдат причина за неговата висока ефикасност и малък брой системни странични ефекти. Полуживотът на лекарството ви позволява да го приемате 2 или 3 пъти на ден. Ефикасността и безопасността на троспиевия хлорид са показани в няколко десетки проучвания в Европа и САЩ, при повече от 10 хиляди пациенти. Резултатите от директно сравнение на ефикасността и поносимостта на троспиев хлорид с други антихолинергични лекарства, оксибутинин и толтеродин, показват приблизително еднаква ефикасност на тези лекарства, докато в същото време, когато се приема троспий, има по-малък брой и тежест на страничните ефекти в сравнение с оксибутинин. Всичко това позволява да се разглежда троспиевият хлорид като едно от лекарствата на първи избор във фармакотерапията на пациенти с OAB, чието назначаване е особено показано при пациенти в напреднала възраст, както и при пациенти, приемащи няколко лекарства едновременно.
Литература 1.Abrams P, Cardozo L, Fail M et al. Neurourol Urodyn 2002; 21: 167. 2. Voelker R. JAMA 1998; 280: 951. 3. Milsom I, Abrams P, Cardozo L et al. BJU Int 2001; 87: 760. 4. Stewart W, Herzog AR, Wein A et al. Neurourol Urodyn 2001; 20: 406. 5. Ekelund P, Grimby A, Milsom I. BMJ 1993; 306: 1344. 6. Kobelt G. Urology 1997; 50 Допълнение: 100–10. 7. Браун JS, Познър SF, Стюарт AL. J Am Geriatr Soc 1999; 47:980-8. 8. DuBeau CE, Kiely DK, Resnick MN. J Arm Geriatr Soc 1999; 47:989-94. 9. Sugan E, Cohen SJ, Bland DR и др. J Am Geriatr Soc 200; 48: 413-6. 10. Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г. Свръхактивен пикочен мехур. Москва: Вече, 2003. 11. Ouslander JG. N Engl J Med 2004; 350:786-99. 12. Йошимура N, канцлер MB. J Urol 2002; 168: 1897–913. 13. Friebe TP, Mutschler E, Lambrecht G. Pharm Z Wiss 1993; 1:3–11. 14. Igawa Y. Урология 200; 55 (Допълнение 5A): 47–9. 15. Schwantes U, Topfmeier P. Int J Clin Pharmacol Ther 1999; 37: 209-18. 16. Nilvebrant L. Rev Contemp Pharmacother 2000; 11:13–27. 17. Scarpero HM, Dmosgowski RR. Current Urology Rep 2003; 4: 421–8. 18. Dmocgowski RR, Appell RA. Урология 200; 56 (Допълнение 6A): 41–9. 19. Ensing K, de Zeeuw RA, Hout WG et al. Eur J Clin Pharmacol 1989; 37: 507-12. 20. Brynne N, Stagl MM, Hallen B et al. Int J Clin Pharmacol Ther 1997; 35:287-95. 21. Eglen RM, Watson N. Pharmacol Toxicol 1996; 778: 59-68. 22. Hellstrom K, Rosen A, Soderlund K. Scand J Gastroenterol 1970; 5: 585-92. 23. Schladitz-Keil G, Spagn H, Mutschler E. Drug Res 1986; 36:984-7. 24. Schmidt T, Wickner R, Keiffer A et al. червата 1994; 35:27–33. 25. Информация за предписване на оксибутинин хлорид (Ditropan XL). Раритан, Ню Джърси: Ortho0McNeil Pharmaceutical, Inc. 2000. 26. Beckmarm-Knopp S, Rietbrock S, Weygenmeyer Ret al. Pharmacol Toxicol 1999; 85: 299–304. 27. Walter P, Grosse I, Bihr AM и др. Neurol Urodyn 1999; 18: 447–53. 28. Froglich G, Burmeister S, Wiedemann A et al. Drug Res 1998; 48: 486–91. 29. Hawthorn MH, Chapple CR, Cock M, Chess-Williams R. Br J Pharmacol 2000; 129: 416–9. 30. Научна монография, Spasmo-lyte.0 (троспиев хлорид). Кьолн, Германия: Madaus AQ. Fusgen I, Hauri D. Int J Clin Pgarmacol Ther 2000; 38: 223–34. 32. Gofner K, Oelke M, Macgtens S, Grunewald. World J Urol 2001; 19: 336–43. 33. Cardozo L, Cgapple CR, Toozs-Hobson P et al. BMJ Int 2000; 85: 659 64. 34. Alloussi S, Laval KU, Eckert R et al. J Clin Res 1:43951. Stohrer M, Bauer P, Giannetti BM et al. Urol Int 1991; 47: 138–43. 3 Strong ME, Garcia Matres MJ, Gonzalez Romajaro V и др. Arch Esp Urol 2000; 53 (2): 125–36. 37. Hofner K, Halaska M, Primus G et al. Neurol Urodyn 2000; 19: 487–8. 38. Madersbacher H, Stohrer M, Richter R et al. BJU Int 1995; 75 (4): 452–6. 39. Osca-Garcia JM, Agullo M, Sugranes J et al. УРОД А 1997; 10: 40–4. 40. Halaska M, Ralph G, Wiedemann A et al. World 1 Urology 2003; 20: 392–9. 41. Junermann KP, Al-Shukri S. Neurol Urodyn 2000; 19: 488–90. 42. Едуардс KR, О'Конър JT. J Am Geriatr Soc 2002; 50: 1165–6. 43. Katz IP, Sands LP, Bilker W et al. J Am Geriatr Soc 1998; 46: 8–13. 44. Pietzko A, Simpfel W, Schwantes U et al. Eur J Clin Pharmacol 1994; 47: 337–43. 4 Тодорова A, Vonderheid-Guth B, Dimpfel W. J Clin Pharmacol 2001; 41: 636–44. 4 Herberg KW. Med Welt 1999; 50: 217–22.