Цисплатин (цисплатин) - инструкции за употреба, описание, фармакологично действие, показания за
Съдържание на инструкциите за употреба.
CAS код: 15663-27-1
Характеристики:Жълт до жълто-оранжев кристален прах. Бавно и много слабо разтворим във вода и изотоничен разтвор на натриев хлорид.
фармакологичен ефект
Фармакология:Фармакологично действие - противотуморно, алкилиращо, цитостатично, имуносупресивно. Бифункционално алкилира ДНК вериги, инхибира биосинтезата на нуклеинови киселини, причинява клетъчна смърт. Няма специфичност по отношение на клетъчния цикъл, действа във фаза G_0. Двустепенната се превръща в активна форма. На първия етап той инхибира синтеза на ДНК, РНК и протеини, а на втория етап образува метаболитни продукти, които действат само върху синтеза на ДНК. Платиновите комплекси с цис-халогенни атоми могат да образуват стабилни хелати с пуриновите и пиримидиновите компоненти на молекулата на нуклеиновата киселина и по този начин да образуват връзки в една и съща верига или паралелни вериги на двойната спирала на ДНК. Блокирането на ДНК вериги продължава няколко дни след приложението на цисплатин. Способността да предизвиква регресия на първични тумори и метастази отчасти се дължи на ефекта върху имунната система на организма. При продължителна употреба е възможен дългосрочен ефект - развитие на вторични злокачествени тумори (включително остра левкемия).
При експерименти с 50 плъха, с въвеждането на цисплатин интраперитонеално в доза от 1 mg/kg 3 пъти в продължение на 3 седмици, смъртта на 33 животни е открита 455 дни след първата инжекция (от които 13 случая се дължат на развитието на злокачественновообразувания: 12 случая - левкемия и 1 случай - фибросаркоми). Мутагенните свойства се проявяват в експериментални изследвания върху бактерии; хромозомни аберации са отбелязани в клетки от животински тъканни култури. В зависимост от дозата, продължителността на лечението и употребата в комбинация с други противотуморни средства се развиват необратими дегенеративни промени в половите жлези, водещи до аменорея или азооспермия. В лабораторни проучвания с едно прилагане на кучета и маймуни в продължение на 5 дни, смъртоносни дози са 30 mg/m^2, токсична доза с максимален ефект - 15 mg/m^2, токсична доза с минимален ефект от 7,5 mg/m^2 (за кучета) и 3,5 mg/m^2 (за маймуни), максимални ежедневни дози без манифест ivile; LD_50 при плъхове — 44 mg/m^2, при мишки 39 mg/m^2. При приложение на мишки са наблюдавани ембриотоксични и тератогенни ефекти, токсични ефекти върху органите на урогениталната система на плода.
Биотрансформира се в черния дроб чрез бърза неензимна трансформация с образуването на редица неактивни метаболити. Освободената платина (90%) се свързва с кръвните протеини (албумин, трансферин, гама-глобулин) по време на екскреторната фаза, както и с плазмените клетъчни елементи, вкл. с еритроцити. Цитотоксичният ефект е присъщ само на свободната фракция (2-5% от дозата на приложеното лекарство). T_1/2 комплексиране на цисплатин с протеини при условия на тъканна култура е по-малко от 3 часа.Високи концентрации на платина се определят в простатната жлеза, по-ниски - в пикочния мехур, мускулите, тестисите, панкреаса, далака и най-ниските - в надбъбречните жлези, сърцето, белите дробове, червата, тимуса, матката, костите, мозъка (тъй като малко количество преминава презBBB, концентрацията на цисплатин в интракраниалните тумори е значително по-ниска от концентрацията в други туморни тъкани). Освободената платина се открива в тъканите след приложение в продължение на 180 дни или повече и концентрацията на платина в туморната тъкан е малко по-ниска, отколкото в органа, където се намира туморът, и може да бъде различна при един и същ пациент в различни огнища на метастази. Бързо се отлага, главно в черния дроб (при метастатично чернодробно увреждане, афинитетът на платината е много по-висок) и бъбреците. След / в болусната крива намаляването на концентрацията на цисплатин в плазмата е двуфазно с T_1 / 2alpha - 25-49 минути и T_1 / 2beta 58-73 часа (с анурия - 240 часа). Несвързаната с протеин цитостатично активна форма на лекарството има следните стойности: T_1/2 - 8-30 минути за бързата фаза и 40-48 минути за бавната фаза. След доза от 100 mg / m ^ 2, съотношението между цисплатин и общата свободна (ултрафилтрируема) платина в кръвната плазма е 0,5-1,1. Екскретира се главно чрез бъбреците (в малки количества с жлъчката и изпражненията): 10-40% от приложената доза се екскретира в урината в рамките на 24 часа (с болус приложение на цисплатин в доза от 40-140 mg / m ^ 2 през деня), 35-51% - с въвеждането на цисплатин под формата на 2-3 часа инфузия или 6-8 часа на инфузия в доза от 40-100 mg / m ^ 2 за 5 дни, 14-30% - с въвеждането на цисплатин в дози от 20, 30, 40 mg / m ^ 2. По-голямата част от дозата, екскретирана в урината в рамките на 1 час, е непроменен цисплатин. Бъбречният клирънс на цисплатин надвишава креатининовия клирънс и е 62 и 50 ml / min / m ^ 2 с въвеждането на цисплатин в доза от 100 mg / m ^ 2 като 2-часова или 6-7-часова инфузия. При дълъг курс на химиотерапия и назначаването на високи дози се натрупва. При нарушена бъбречна функция и при хора в напреднала възраст (вероятнонамаляване на бъбречната филтрация), необходимо е коригиране на режима на дозиране и намаляване на дозата, т.к. възможна е кумулация и увеличаване на времето на експозиция на костния мозък. Когато се проведе диализа в рамките на 3 часа след приложението, цисплатинът се отстранява от кръвта.
Показания за употреба
Приложение:Рак на яйчниците, простатата, пикочния мехур и бъбречното легенче, гърдата, тялото и шийката на матката, хорионепителиом на матката, кожата, надбъбречната жлеза, белия дроб, стомашно-чревния тракт, УНГ, злокачествени новообразувания на главата и шията, невробластом, лимфогрануломатоза, лимфоми, меланом, сарком на меките тъкани, остеогенен сарком а, метастатичен асцит, герминогенни тумори.
Противопоказания
Противопоказания:Свръхчувствителност (включително към други лекарства, съдържащи платина), тежка бъбречна дисфункция, хипоплазия на костния мозък.
Ограничения за употреба: Необходима е оценка на съотношението риск-полза при предписване в следните случаи: варицела, херпес зостер и други системни инфекции, нарушена бъбречна функция (уролитиаза, подагра и др.), хиперурикемия, полиневрит, увреждане на слуха, потискане на костния мозък, предишна цитотоксична или лъчева терапия, напреднала възраст.
Употреба по време на бременност и кърмене: Противопоказан при бременност. По време на лечението трябва да спрете кърменето.
Странични ефекти
Странични ефекти:Честотата на нежеланите реакции е посочена при въвеждането на цисплатин в дози от 50 mg / m ^ 2.
От храносмилателния тракт: анорексия, нарушение на вкуса, стоматит, гадене, повръщане, стомашно-чревно кървене, чернодробна дисфункция, хипербилирубинемия.
От нервната система и сетивните органи: астения, конвулсивен синдром, замаяност,загуба на съзнание, хипорефлексия, парестезия, намалена проприоцептивна, вибрационна, вкусова чувствителност, мускулно-спастичен синдром, миелопатия на гръбначния стълб, периферна невропатия, симптом на Lermitte, затруднено ходене, мозъчно-съдов инцидент, церебрален артериит, ретробулбарен неврит, синдром на неадекватна секреция на ADH, оток на папила на зрителния нерв, промяна в цветовото усещане (особено в жълто-синята част на спектъра), неравномерна пигментация на ретината в областта на макулата, кортикална слепота, намален баланс, шум в ушите, ототоксични ефекти (31%).
От страна на сърдечно-съдовата система и кръвта (кръвообразуване, хемостаза): миелодепресия (25-30%): левкопения, тромбоцитопения, анемия; хемолитична анемия, кървене и кръвоизлив, инфаркт на миокарда, тромботична микроангиопатия, синдром на Рейно, оток на долните крайници, лицето, сърцебиене, тахикардия, хипотония, сърдечна недостатъчност.
От страна на дихателната система: кашлица, стридорно дишане.
От пикочно-половата система: нефротоксичност (28-36%), болезнено, затруднено уриниране, микрохематурия, хиперурикемия, хиперурикозурия, нефропатия, аменорея, депресия на яйчниците, азооспермия.
От страна на кожата: алопеция, обрив, еритематозни обриви; с / във въвеждането - образуване на инфилтрат (екстраваза), увреждане на тъканите на мястото на инжектиране (зачервяване, подуване, некроза, фиброза, белези), целулит.
Други: синдром на болка (болка в гърба, отстрани), развитие на инфекции, хипертермия, втрисане, хипомагнезиемия, хипонатремия, хипокалцемия, хипокалиемия, хипофосфатемия, намален креатининов клирънс, повишени нива на AST, урея, пикочна киселина, креатинин, промени в нивата на амилазата; алергични, вкл.анафилактоидни реакции.
Взаимодействие: Фармацевтично несъвместим с алуминиеви соли (по време на взаимодействието се наблюдава образуване на утайка, което води до намаляване на ефективността). Отслабва ефективността на имунизацията с инактивирани ваксини; когато се използват ваксини, съдържащи живи вируси, това увеличава репликацията на вируса и страничните ефекти от ваксинацията. Засилва (взаимно) нефротоксичността на блеомицин, аминогликозиди, цефалоспорини и др., както и ефектите на други лекарства, които имат нефротоксични, невротоксични и миелосупресивни ефекти. Намалява терапевтичната концентрация на антиконвулсанти в плазмата. Възможно е да се маскира ототоксичният ефект (шум в ушите и замаяност), когато се използва едновременно с антихистамини, локсапин, меклозин, фенотиазини, тиоксантени и др. Чрез увеличаване на концентрацията на пикочна киселина намалява ефекта на лекарствата против подагра (алопуринол, колхицин, пробенецид или сулфинпиразон) при лечението на хиперурикемия и подагра ( необходима и корекция на дозата на последната). Урикозуричните средства повишават риска от нефропатия. Други миелотоксични лекарства, лъчева терапия могат да потенцират неутропения, тромбоцитопения. Съвместим в комбинация с други противоракови лекарства. Манитолът намалява екскрецията в урината, когато се комбинира с диуретични лекарства (фуроземид и др.), Рискът от увреждане на бъбречните тубули се увеличава.
Предозиране: Симптоми: гадене, повръщане, неврит, тежка депресия на костния мозък, замаяност, бъбречна, чернодробна недостатъчност, глухота, зрително увреждане (включително отлепване на ретината), кървене.
Лечение: хоспитализация, проследяване на жизнените показатели; симптоматична терапия; ако е необходимо, трансфузия на кръвни съставки, назначаванеширокоспектърни антибиотици, прилагане на антиеметици: серотонинови антагонисти - ондансетрон, високи дози интравенозно метоклопрамид или кортикостероиди (цисплатин трябва да се спре).
Дозировка и начин на приложение
Начин на приложение и доза:In / in, / и 1 mg / min по време на предварителната и последваща хидратация или в рамките на 6-8 часа, при условие че има достатъчна диуреза. Възрастни и деца (в различни схеми се използват различни дози): 37-75 mg / m ^ 2 веднъж на всеки 2-3 седмици; 50-120 mg / m ^ 2 веднъж на всеки 3-4 седмици; 15-20 mg / m ^ 2 дневно в продължение на 5 дни на всеки 3-4 седмици или 75-100 mg / m ^ 2 веднъж с интервал от 3-4 седмици (поне 4 курса); 150 mg / m ^ 2 с интервал от 3-4 седмици 1 път седмично при 50-60 mg / m ^ 2 (3-4 седмици). При карцином на белия дроб, плоскоклетъчен карцином на главата и шията - 60-100 mg / m ^ 2 веднъж на всеки 3-4 седмици.
Специални указания: При провеждане на реакцията на Кумбс се наблюдава положителен резултат. Необходимо е стриктно да се изчисли дневната и курсовата доза (особено при продължително интравенозно приложение). Не трябва да се прилага с комплекти за инфузия, съдържащи алуминиеви части. Разтворът за интравенозно приложение се приготвя чрез разтваряне на съдържанието на флакон, съдържащ 10 mg или 50 mg лиофилизиран прах, в стерилна вода за инжекции с обем 10 ml или 50 ml (до концентрация, която не надвишава 1 mg / ml). Допълнително се разрежда в 0,9% разтвор на натриев хлорид или 0,9% разтвор на натриев хлорид, разреден 2-3 пъти с 5% разтвор на глюкоза (разтворът трябва да съдържа най-малко 0,3% натриев хлорид, което гарантира стабилността на лекарството в разтвора). Приготвеният разтвор е стабилен при температура 27 ° C в продължение на 20 часа, разтворът, останал във флакона след приемане на част от лекарството, е стабилен 28 дни на тъмно място или 7 дни на дневна светлина.
другилекарства и лекарства, използвани заедно с и/или вместо"Цисплатин" при лечението и/или профилактиката на следните заболявания.