Доказателствена база на ЦНС

Франсис Артигас, Катедра по неврохимия и неврофармакология, IDIPAPS, Барселона, Испания

Фармакотерапията за депресия премина от комбинация от различни фармакологични ефекти или полифармация, илюстрирана с трициклични антидепресанти (действащи върху серотонин [5HT], норепинефринови рецептори и други видове рецептори), които също предизвикват редица странични ефекти, до високата селективност на селективните инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRIs).

В момента клиницистите разполагат с голям избор от лекарства за лечение на депресия. В същото време основните усилия на разработчиците на такива лекарства са насочени към намаляване на нежеланите странични ефекти. Разработчиците на лекарства също са предложили редица подходи, чиято цел е да комбинират няколко типа фармакологична активност в една молекула. Един такъв подход е да се опита да се комбинира инхибирането на обратното захващане на серотонина с регулирането на серотониновия транспортер надолу, за да се подобри по този начин действието на серотонина в синапса (напр. SSRIs), с няколко други дейности, като блокада на 5HT2A рецепторния подтип.

Резултатите от предклиничните проучвания дават основание да се очаква антидепресивна активност в клиниката, освен това, както показват последните данни, комбинацията от различни дози флуоксетин, представител на SSRI, с антагонист на 5HT2A рецептор (M100907) осигурява синергичен ефект. Накратко, ситуацията е следната: потискането на 5НТ2А рецепторите води до повишаване на антидепресивната активност на член на класа SSRI, флуоксетин. Резултатите от изследването, получени чрез микродиализа, показаха, че този ефект не може да бъдеобяснете само чрез засилване на пресинаптичната функция на серотонина (5НТ); най-вероятно това се дължи на промяна в баланса между възбуждащите и инхибиторните рецептори. Все още не е ясно кои рецептори модулират или медиират антидепресивния ефект на SSRIs, но редица проучвания показват участието на подтипа 5HT1A рецептор в този процес.

Ефектът на атипичните антипсихотични лекарства при лечението на депресия може да се обясни с факта, че повечето пирамидални неврони в префронталния кортекс експресират както 5НТ1А инхибиторни рецептори, така и 5НТ2А възбуждащи рецептори.

Ако серотонинергичната стратегия не е ефективна за всички симптоми на депресия, тогава може да е необходима стратегия, която комбинира два механизма на действие. Например, в тези случаи може да бъде полезна стратегия за повишаване на серотониновата активност.

В допълнение към разбирането на фармакодинамичните ефекти на определени съединения върху мозъчната функция, клиницистите трябва да имат разбиране за регионалната невроанатомия, функционалната топография и регионалната локализация на мозъчната функция, за да направят правилния избор в полза на едно или друго лекарство за лечение на депресия.

1. Какви подходи съществуват за комбиниране на различни видове фармакологична активност в една молекула?

Един подход включва комбинация от селективно инхибиране на обратното захващане на серотонин (SSRI) и други фармакологични действия. Друг подход е да се комбинира инхибиране на обратното поемане на серотонин и регулиране надолу (блокада) на 5HT2A рецепторите. В Съединените щати е проведено проучване (Marek et al., 2005) върху експериментални животни за оценка на способността на някои лекарства да имат антидепресивен ефект в клиничните условия.практика (модел за прогнозиране на антидепресантната активност). Експериментални животни 1 изследват флуоксетин в различни дози в комбинация със селективен 5НТ2А рецепторен антагонист (M100907); проучването показа, че антагонистът на 5НТ2А рецептора потенцира ефекта на флуоксетин (фиг. 1). А блокадата на 5HT2A рецепторите води до повишаване на способността на SSRI да имат антидепресивен ефект.

Снимка 1

2. Синергичният ефект на SSRIs в комбинация с 5HT2A рецепторен антагонист медииран ли е от повишаване на нивата на серотонин?

Този ефект не може да се обясни само с повишаване на пресинаптичната функция на серотонина. Поради това е проведено проучване с микродиализа, за да се оцени способността на флуоксетин самостоятелно или в комбинация с 5НТ2А рецепторен антагонист да модулира активността на серотонина.

Резултатите от това проучване показват, че по отношение на степента на модулиращ ефект върху серотонина, комбинацията на флуоксетин с физиологичен разтвор не се различава от комбинацията на флуоксетин с лекарството под код (M100907) (фиг. 2).

Снимка 2

Добавянето на M100907 към флуоксетин не повишава повишаването на екстрацелуларните нива на серотонин, предизвикано от флуоксетин. Увеличаването на антидепресантната активност в резултат на комбинирането на двете лекарства не се дължи на повишаване на активността или производството на серотонин, а на промяна в баланса между възбудителните и инхибиторните рецептори. 5HT2A рецепторите са основните възбуждащи рецептори за серотонин. Следователно в основата на стратегията, насочена към постигане на синергизъм, лежи промяна в баланса между действието на възбуждане и действието на инхибиране.

3. Каква роля играе серотонинергичната система при депресия?

Серотонинергичните неврони са разположени в междинния мозък и въпреки че са малцинство в общия състав на невроните на ЦНС, играят много важна роля като инерватори на целия мозък чрез сложна система, която действа върху 14 различни типа рецептори (семейства от 5HT1 до 5HT7). По този начин има 14 различни протеина, върху които серотонинът може да действа, симулирайки активността на други неврони чрез тях. Всички рецептори са разположени в постсинаптичната област, с изключение на рецепторите 5HT1A и 5HT1B, които са пресинаптични. Все още не е ясно кои рецептори модулират или медиират антидепресантния ефект на SSRI. SSRI инхибират обратното захващане на серотонин, което води до увеличаване на количеството му в синапса, докато излишъкът от серотонин води до активиране на определени рецептори, които предизвикват антидепресивен ефект. Изследванията, проведени през последните години, показват участието на 5HT1A подтип рецептори в този процес (фиг. 3).

Снимка 3

Телата на серотонинергичните неврони са разположени в средния мозък
Аксоните се проектират къмвсички области на мозъка
14 различни типа рецептори: семейства от 5HT1 до 5HT7 Всички рецептори са постсинаптични 5HT1A и 5HT1B рецепторите също са пресинаптични (авторецептори)
Основна роля играят 5HT1A и 5HT2A рецепторите
Действие на SSRI: инхибиране на обратното захващане на серотонина и повишаване на извънклетъчната (в синапса) концентрация на серотонин
Не е ясно кои рецептори медиират този ефект: има доказателства, че 5HT1A рецепторите участват в този процес.

4. Възможно ли е да се картографира действието на серотонина върху различни части на мозъка?

Серотонинергичните неврони са разположени в целия мозъкследователно в някои области на мозъка те могат да бъдат свързани с чувство на тъга, в други със съзнание, а в трети с апетит. 5HT1A рецепторите са разположени в много области на мозъка (напр. хипокампус, септум, средна линия), свързани с префронталния кортекс (PFC), който действа отгоре надолу върху други области на мозъка (фиг. 4). Различните области на мозъка са свързани с различни симптоми на депресия (напр. хипоталамус = хормонални промени, таламус = нарушения на съня, хипокампус = промени в настроението, амигдала = стрес и безпокойство, фронтален кортекс = когнитивна функция) и всеки набор от симптоми при депресиран човек може да бъде свързан с активност в различни области на мозъка. Серотонинът действа в целия мозък и следователно всички симптоми на депресия. Техниките за изобразяване на мозъка могат да позволят на клиницистите в бъдеще да определят кои специфични области на мозъка са засегнати от болестта и да лекуват тези области.

Снимка 4

5. Защо SSRI не са ефективни при всички пациенти?

Защо при някои пациенти "експлозията" на серотонин води до отслабване на симптомите на заболяването, докато при други има само лек ефект, все още не е ясно. Специфична част от мозъка, префронталната кора (PFC), участва в развитието на много психични заболявания. PFC се състои от специфични неврони, наречени пирамидални неврони, и има низходящ ефект върху други области на мозъка. Проучванията показват, че 80% от пирамидалните неврони в PFC експресират както 5HT1A инхибиторни рецептори, така и 5HT2A възбуждащи рецептори (фиг. 5).

Снимка 5

Приблизително 80% ко-експресия във всички PFC региони, с изключение на слой VI (без рецепторна иРНК5НТ2А)

Ако серотонинът стимулира 5НТ1А рецепторите, активността на пирамидните клетки се потиска, но ако серотонинът стимулира 5НТ2А рецепторите, активността на пирамидните клетки се повишава. Пирамидалните неврони имат не само серотонинови рецептори, но и алфа-адренергични и допаминергични рецептори. Така активността на тези пирамидални неврони в крайна сметка се контролира от аминергичната система.По тази причина въздействието върху пирамидалните неврони трябва да бъде много фино настроено. Пирамидалните неврони са мишени на много лекарства, които понастоящем се използват за лечение на депресия и шизофрения. Когато се използват само SSRIs, може да се наблюдава активиране на един или друг рецептор и, като резултат, възбудителен отговор на пирамидалните неврони.

6. Какви стратегии са разработени за подобряване на ефективността на серотонинергичната терапия?

Тъй като стратегията за серотонинергична терапия не работи за всички симптоми на депресия, някои други области на мозъка може да не функционират правилно, в който случай е необходима двукомпонентна терапия. Тук могат да бъдат полезни подходи, насочени към повишаване на ефективността на серотонина. Един от тези подходи е да се промени балансът в синапсите на структурите на префронталната и други области на мозъчната кора.

7. Какъв ефект имат SSRI върху мозъчната функция?

SSRI най-вероятно активират или 5HT1A рецептори, или 5HT2A рецептори, което води до възбуждане или инхибиране на сигнализиране към кортикални или субкортикални структури (т.е. лимбична система, хипокампус или амигдала).

8. Какъв е ефектът от SSRI в комбинация с 5HT2A рецепторен антагонист?

Комбинацията от SSRI и 5HT2A рецепторен антагонист има различен ефект върху пирамидалните неврони в PFC (Фигура 6). Този подход осигурява по-добър антидепресивен ефект. Тази комбинация блокира реакцията на възбуждане и серотонинът вече не може да активира 5НТ2А рецепторите; в резултат на това серотонинът активира тези неврони предимно индиректно, чрез 5HT1A рецептори, т.е. инхибиторният ефект на серотонина става по-изразен и сигналът от тези неврони към други части на мозъка се променя.

Снимка 6

Насочването към PFC означава, че лечението засяга и други части на мозъка, контролирани от PFC. Например, ако амигдалата стане по-активна по време на депресия, се появяват симптоми на тревожност. Като блокирате 5HT2A рецепторите, вие намалявате активността на амигдалата и в резултат на това тревожността. Това е модел за действието на серотонина в PFC, но други области на мозъка може да реагират по различен начин, защото имат различно разпределение на 5HT1A и/или 5HT2A рецептори. Рецепторите от подтип 5НТ2А са предимно кортикални рецептори, докато рецепторите 5НТ1А са кортикални и лимбични.

9. Има ли разлики между действието на комбинация от SSRI и 5HT2A рецепторен антагонист от една страна и действието на 5HT1A рецепторен агонист от друга?

5HT1A рецепторите са разположени във фронталната област на мозъчната кора и са кортикални и лимбични; в същото време 5HT2A рецепторите са само кортикални, така че ефектът на тези рецептори върху PFC е коренно различен. Агонистите на 5HT1A рецептора повишават активността на префронталните неврони индиректно, вероятно чрез хипокампуса, докато ендогенният серотонин намалява активността на тези неврони. Тази разлика се дължиактивиране на 5HT1A рецептори в екстракортикални области. Така, ако приложите SSRI плюс 5HT2A рецепторен антагонист, ефектът върху тези пирамидални неврони в PFC ще бъде напълно различен от ефекта, който се наблюдава след прилагане само на 5HT1A рецепторен агонист (Фигура 7).

Снимка 7

5HT1A рецепторите са разположени в много области на мозъка, които са свързани с префронталния кортекс (хипокампус, преграда, средна линия и др.)
Ендогенният серотониннамалява активността на невроните в PFC, докато 5HT1A рецепторният агонистповишава активността на невроните в PFC
Тази разлика се дължи на активирането на 5HT1A рецепторите в екстракортикалните структури.
Комбинацията от SSRI + 5HT2A рецепторен антагонист и 5HT1A рецепторни агонисти повлияват мозъчната функция по различен начин

10. Защо е толкова важно да се знае регионалната локализация на рецепторите и функциите на невроните в мозъка?

Източник:Колко лекарства са необходими за лечение на депресия? Основни въпроси. "Вечерен разговор" XIX конгрес на ECNP, Париж, 2006