Фармацевтична комбинация, включваща винпоцетин и бетахистин за лечение на дефицит

Собственици на патент RU 2386439:

Изобретението се отнася до лекарства и се отнася до фармацевтична комбинация, включваща винпоцетин и бетахистин или негова фармацевтично приемлива сол, за профилактика и лечение на мозъчно-съдова недостатъчност, съдържаща 5-10 mg винпоцетин и 8-16 mg бетахистин или негова фармацевтично приемлива сол. Също така са разкрити състави, съдържащи споменатата комбинация. Комбинациите съгласно изобретението имат синергичен ефект. 2 п. и 5 з.п. f-ly, 5 ил., 16 табл.

Изобретението се отнася до фармацевтични комбинации от винпоцетин и бетахистин или техни фармацевтично приемливи соли, както и до фармацевтични състави, съдържащи такива комбинации. Това изобретение също се отнася до използването на фармацевтична комбинация от винпоцетин и бетахистин (или негови соли) за лечение на пациенти с начални признаци на цереброваскуларна недостатъчност (NPCM).

По данни на СЗО в България заболеваемостта от остри съдови заболявания на мозъка е 400 души на 100 000 души от населението. Инвалидността, дължаща се на съдови заболявания на мозъка, заема водещо място сред всички заболявания, докато само 20% от пациентите са в състояние да работят след инсулт. За предотвратяване на остър мозъчно-съдов инцидент е необходимо да се идентифицират и лекуват пациенти с начални признаци на прогресивни нарушения на мозъчното кръвообращение. Тази група включва пациенти с начални признаци на недостатъчност на мозъчното кръвообращение (NPNKM).

Понастоящем комбинирани лекарства, които подобряват мозъчната функция, се използват за лечение на пациенти с NPCM.кръвен поток и церебрален енергиен метаболизъм, напр. Фезам (пирацетам + цинаризин).

Целта на настоящото изобретение е да разшири арсенала от лекарства за профилактика и лечение на пациенти с NPCM.

Проблемът се решава с факта, че предложената фармацевтична комбинация съдържа ефективни количества винпоцетин и бетахистин или негова фармацевтично приемлива сол.

Задачата на заявеното изобретение се решава и чрез фармацевтичен състав, включващ комбинация от винпоцетин и бетахистин или негова сол и фармацевтично приемливи добавки. Фармацевтичният състав от настоящото изобретение може да бъде направен в различни дозирани форми, включително таблетки, покрити таблетки, сублингвални таблетки, твърди желатинови капсули, гранули за орална суспензия.

Винпоцетин ((3α, 16α)-ебурнаменин-14-карбоксилна киселина етилов естер) има вазодилатиращо, антихипоксично и антиагрегационно действие, което подобрява мозъчното кръвообращение.

Използва се като добре познат церебровазодилататор: подобрява мозъчното кръвообращение, причинява леко понижение на системното кръвно налягане, разширяване на мозъчните съдове, усилва притока на кръв и подобрява снабдяването на мозъка с кислород и глюкоза. Повишава устойчивостта на мозъчните клетки към хипоксия, улеснявайки транспортирането на субстрати за доставка на кислород и енергия до тъканите (поради намаляване на афинитета на червените кръвни клетки към него, повишена абсорбция и метаболизъм на глюкозата, превключването му в енергийно по-благоприятна аеробна посока). Подобрява микроциркулацията в мозъка чрез намаляване на тромбоцитната агрегация, намаляване на вискозитета на кръвта, увеличаване на деформируемостта на еритроцитите (Енциклопедиялекарства. 11 брой, М., RLS-2004, стр. 197).

Лекарствата с винпоцетин се използват при нарушение на церебралната циркулация (включително инсулт, вертебробазиларна недостатъчност, мозъчно увреждане, атеросклеротични промени в мозъчните съдове, съдова деменция, хипертонична и посттравматична енцефалопатия), периодична недостатъчност и спазъм на мозъчните съдове, частично запушване на артериите, главоболие, замаяност (включително от вътрешен произход), памет увреждане, двигателни нарушения (включително апраксия, афазия, артериолосклеротични и ангиоспастични промени в ретината и хороидеята, артериална и венозна тромбоза на очните съдове, дегенеративни промени в макулата, вторична глаукома поради съдова обструкция, съдова или токсична (индуцирана от лекарства).

Единична перорална доза винпоцетин е 5-10 mg и се прилага 3 пъти на ден.

Доказано е, че такава комбинация е високоефективна при по-ниски дози от активни вещества поради синергичния ефект.

Бетахистин - N-метил-2-пиридинетанамин (и под формата на дихидрохлорид) - действа главно върху хистамин Н1 - и Н3 - рецепторите във вътрешното ухо и вестибуларните ядра на централната нервна система. Подобрява микроциркулацията и капилярната пропускливост на вътрешното ухо, повишава притока на кръв в базиларните артерии, нормализира ендолимфното налягане в лабиринта и кохлеята. Облекчаване на остри вестибуларни нарушения се постига в рамките на първия ден, стабилен клиничен ефект след няколко месеца терапия.

Използва се при болест и синдром на Мениер, вестибуларно замаяност от различен произход (вертебробазиларна недостатъчност, посттравматична енцефалопатия,атеросклероза на мозъчните съдове, вестибуларен неврит, лабиринтит, доброкачествен позиционен световъртеж след неврохирургични операции).

Бързо и напълно се абсорбира от стомашно-чревния тракт. Максималната концентрация се достига до третия час. Почти напълно се екскретира в урината в рамките на 24 часа.

Единична доза бетахистин, когато се приема перорално, е 8-16 mg и се прилага 3 пъти на ден (Енциклопедия на лекарствата. 11-то издание, М., RLS-2004, стр. 143).

Заявената комбинация от винпоцетин и бетахистин, от една страна, има ноотропен ефект, а от друга - има вазоактивен ефект върху церебралната хемодинамика.

Винпоцетинът действа директно върху гладката мускулатура на мозъчните съдове, не предизвиква феномена на "кражба", увеличава кръвоснабдяването на исхемичната област, подобрява микроциркулацията, намалява агрегацията на тромбоцитите, намалява вискозитета на кръвта и увеличава деформируемостта на еритроцитите. Бетахистинът е широко използван синтетичен хистаминов аналог за различни световъртежи.

Значителен фактор, допринасящ за невродегенерация при NPCM, е промяната в киселинно-алкалния баланс (BAB), което засилва свободните радикали и екситотоксичните процеси. Възстановяването на кръвоснабдяването също трябва да допринесе за нормализиране на киселинно-алкалния баланс.

Неинвазивен електрофизиологичен метод, който дава относителна оценка на BER, е регистриране на нивото на постоянния потенциал на мозъка (CCP). SCP по своя произход е съдов потенциал, главно потенциалът на кръвно-мозъчната бариера, докато основният йон, образуващ потенциал, е водородният йон. Следователно амплитудата на SCP може да се използва за преценка на степента на промяна в BER.

Обосновка на изборакомбинации.

Значителни промени във вазоактивните биогенни кинини са установени в най-ранните етапи от развитието на NPCM, поради развитието на описаните по-горе процеси. Отбелязано е повишаване на активността на хистамин. За да се избегне отрицателното му въздействие, беше предложено да се включат антихистамини в лечебния комплекс, въз основа на физиологичната аксиома за отрицателна обратна връзка. В комбинация с винпоцетин се използва синтетичен аналог на хистамина, бетахистин, като агонист на хистаминовите рецептори, което впоследствие води до тяхната блокада поради устойчивостта на хистаминовите рецептори към ендогенния свободен хистамин. Изравняването на аритмогенния ефект на винпоцетин вероятно става по същия механизъм.

В допълнение, разглежданата комбинация повишава устойчивостта на мозъчните клетки към хипоксия, улеснява транспортирането на кислород и субстрати за доставка на енергия до тъканите (поради намаляване на афинитета на еритроцитите към кислород, повишена абсорбция и метаболизъм на глюкоза и преход към аеробни процеси).

За да се оценят характеристиките на мозъчния кръвен поток при пациенти с NPNKM преди и след употребата на комбинирания церебропротективен препарат винпоцетин с бетахистин, се използва регистрация на нивото на постоянен потенциал (CPL) на мозъка на компютърно-хардуерния комплекс "Neuroenergometer-3", за повечето пациенти са използвани също ядрено-магнитен резонанс (MRI) и позитронно-емисионна томография (PET).

Фигура 1 показва томограмата на мозъка с помощта на PET и разпределението на SCP при пациент с NPCM с вертебрална базиларна недостатъчност.

Може да се види, че множество малки огнища са придружени от намаляване на ALR поради нарушение на киселинно-алкалния баланс на мозъчните структури от главния съдовбасейни с акцент върху процеса в вертебралния базиларен басейн (VBB).

Пациентите с NPCM са пациенти на средна и напреднала възраст (мъже от 50 до 60 години, десничари, 12 души и 12 души в контролната група) на кабинета за профилактика на церебралния стрес и предотвратяване на преждевременното стареене на мозъка.

Регистрацията на SCP се извършва в пет отвеждания: фронтално, централно, тилно и две темпорални отдясно и отляво (Fz, Cz, Oz, Td, Ts) съгласно схема 10-20. Проекциите на зоните за регистрация на AMR съответстват на основните съдови системи: преден церебрален, среден церебрален и вертебробазиларен басейн. Освен това се използва транскраниална доплерова сонография за оценка на скоростта на церебралния кръвен поток.

Пациентите са изследвани и контролирани два пъти преди и след монотерапия с комбинирания церебропротектор от ноотропната серия винпоцетин и бетахистин за един месец. Винпоцетин и бетахистин се приемат ежедневно в доза от 18 mg х 3 пъти дневно: сутрин, следобед и вечер.

Тежестта на такива клинични симптоми като главоболие, шум в ушите, замаяност, нарушение на паметта за текущи събития, умствена работа и нарушения на съня бяха количествено оценени. Тежестта на клиничните симптоми се оценява в точки (от 1 до 3, където 1 е минималната клинична проява, а 3 е максималната) според субективните оплаквания на пациентите и техния клиничен и неврологичен статус. Проявите на два или повече от тези симптоми, често повтарящи се или съществуващи най-малко през последните 3 месеца, при липса на забележими признаци на органично увреждане на нервната система, показват NPCM.

Статистическата обработка е извършена по методи на вариационна статистика с помощта на специализиран пакет "Statistica 6".

резултатиизследване и дискусия

При липса на изразени атрофични промени при пациенти с NPCM, често се наблюдава прекомерно намаляване на SLA поради изразена церебрална промяна в BER. Преди лечението AMR при пациенти с NPCM е значително намален в сравнение с възрастовата норма. Докато след лечение стойностите на ALR са надеждни (p).