Fuzeon (Hoffmann-La Roche)
Производител: F. Hoffmann-La Roche Ltd., (Hoffman-La Roche Ltd.) Швейцария
ATC код: J05AX07
Форма на освобождаване: Твърди лекарствени форми. Лиофилизат за инжекционен разтвор.
Основни характеристики. Съединение:
Активна съставка: 108 mg енфувиртид в 1 флакон.
Помощни вещества: натриев карбонат (безводен), манитол, натриев хидроксид, солна киселина.
1 флакон с разтворител съдържа: вода за инжекции.
Антивирусно лекарство, което се използва активно за лечение на HIV-1 инфекция.
Фармакологични свойства:
Фармакодинамика. инхибитор на синтеза. Енфувиртид е първият член на клас терапевтични средства, наречени инхибитори на синтеза. Свързвайки се специфично с гликопротеина gp41 на човешкия имунодефицитен вирус 1 (HIV-1) извън клетката и инхибирайки нейното структурно пренареждане, той блокира проникването на вируса в клетката. Не изисква вътреклетъчно активиране. Антивирусната активност на енфувиртид се дължи на взаимодействието му с първото място, съдържащо хептадни повторения (HR1) в естествен gp41 на повърхността на вируса.
Антивирусна активност in vitro: демонстрирана е при използване на лабораторни и клинични HIV-1 изолати при остра инфекция в култивирани Т лимфобластни клетки, моноцитни/макрофагични клетки и първични мононуклеарни клетки на периферната кръв (PBMC). Селективна анти-HIV-1 активност беше разкрита както срещу прототип, така и срещу първични вирусни изолати. При определяне на чувствителността към енфувиртид върху 612 рекомбинантни ХИВ проби, съдържащи гени на рибонуклеинова киселина (РНК) на env вируса, като се използва рекомбинантен фенотипизиращ метод, използващ ХИВ трансфер, средната геометрична EC50 (концентрация, приполовината от максималния ефект) на енфувиртид е 0,259 µg/mL (средно геометрично ± 2SD = 1,96, µg/mL). Тези проби са взети преди терапията при пациенти, включени във фаза III клинични изпитвания. Проучванията на енфувиртид в комбинация с други антивирусни средства от различни класове (нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза, ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза и протеазни инхибитори), включително зидовудин, ламивудин, нелфинавир, индинавир и ефавиренц, показват наличието на адитивни и синергични ефекти и липсата на антагонизъм. Връзката между чувствителността на HIV-1 към енфувиртид in vitro и инхибирането на репликацията на HIV-1 при хора не е установена. Поради различните целеви ензими и вероятно поради активността на енфувиртид срещу HIV щамове, резистентни към други класове антивирусни средства, резистентните на енфувиртид HIV изолати трябва да останат податливи на нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза, ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза и протеазни инхибитори.
In vitro резистентност: Изолирани са HIV-1 изолати с намалена чувствителност към енфувиртид и замествания в аминокиселинната последователност (аа) 36-38 на gp41 ектодомена. Тези замествания корелират с различни нива на намалена чувствителност към енфувиртид при HIV мутанти с сайт-насочени мутации.
In vivo резистентност: Във фаза III клинични изпитвания на ХИВ, рекомбинанти, съдържащи env HIV РНК гени от проби, получени от 187 пациенти на 24-та седмица от лечението, показват повече от 4-кратно намаление на чувствителността към енфувиртид в сравнение с проби, взети преди терапията. От пробите, изследвани в този експеримент, 185 (98,9%) съдържатспецифични замествания в aa 36-45 gp41 вируси. Тези замествания, които се случват с намаляваща честота, се появяват в аа на позиции 38, 43, 36, 40, 42 и 45. Специфични единични замествания при gp41 аминокиселинни остатъци, в различна степен, водят до намаляване на чувствителността на вируса към енфувиртид в сравнение с изходното ниво. Отклоненията от средната геометрична стойност за чувствителност варират от 15,2-кратно намаление за V38M до 41,6-кратно намаление за V38A. Недостатъчният брой проби, съдържащи множество замествания, прави невъзможно проследяването на модела на тези замествания, както и ефекта им върху чувствителността на вируса към енфувиртид. Връзката на тези замествания с in vivo ефикасността не е установена. Степента на намаляване на вирусната чувствителност към енфувиртид корелира с резистентността към основната антиретровирусна терапия преди започване на лечението (вж. Таблица 1).
Кръстосана резистентност: Поради нова вирусна мишена, енфувиртид е еднакво активен in vitro срещу див тип лабораторни изолати, клинични изолати и изолати с генотипна резистентност към антивирусни средства от клас 1, 2 или 3 (нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза, ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза и протеазни инхибитори). Обратно, очаква се, че мутациите в gp41 aa 36-45, които придават резистентност към енфувиртид, не трябва да причиняват кръстосана чувствителност към други класове антиретровирусни средства.
Ефективност. След 48 седмици терапия е наблюдавано неоткриваемо ниво на HIV-1 RNA (по-малко от 400 копия/ml) при 30% от пациентите, които са получавали Fuzeon® в комбинация с оптимизирана основна (OB) антиретровирусна терапия (ART), в сравнение с 12% при пациенти, които са получавали само оптимизирана основна ART. По-често неоткриваемНивата на ХИВ-1 РНК са отбелязани при всички пациенти, лекувани с Fuzeon®, независимо от изходното ниво на ХИВ-1 РНК, броя на CD4 клетките, броя на предишни или приемани в момента компоненти на АРТ. В същото време пациентите с брой на CD4 над 100 клетки/mL, изходен вирусен товар по-малък от 5 log10 копия/mL, които преди това са получавали по-малко от 10 ART лекарства и в момента са получавали 1 или повече лекарства, включени в OB, е по-вероятно да постигнат неоткриваемо ниво на HIV-1 РНК (вижте Таблица 1). Fuzeon в комбинация с оптимизирано изходно лечение в сравнение със самостоятелна изходна терапия при инфектирани с ХИВ-1 пациенти значително по-добри и статистически значимо променени плазмени нива на ХИВ-1 РНК в log10 копия/ml (-1,5 срещу -0,6), брой CD4 клетки (+91 срещу +45), процент пациенти с намаление на ХИВ РНК от ≥1 log или повече в сравнение с изходното ниво (37% срещу 17%)
Таблица 1 Пропорция на пациенти с нива на копие на HIV-1 РНК под 400 копия/mL и под 50 копия/mL на 48 седмици по подгрупа (обединени данни TORO1 и TORO2, ITT).
Ниво на копиране на HIV-1 РНК по-малко от 400 копия/ml
Ниво на копиране на HIV-1 РНК под 50 копия/ml
Fuzeon ® + ОВ антиретровирусна терапия 90 mg два пъти дневно (N=661)