Глицеролът се превръща в дихидроксиацетон фосфат, който участва в глюконеогенезата
Включване на липиди в глюконеогенезата:
При разграждането на мазнините се образува глицерол.
Глицеролът се превръща в дихидроксиацетон фосфат, който участва в глюконеогенезата.
Аланинът, влизащ в клетките, лесно се превръща в пируват
Пируватът се използва като субстрат за глюконеогенезата
Образуването на голямо количество аланин по време на трансаминирането на други аминокиселини в крайна сметка стимулира GNG в черния дроб.
Обобщено уравнение на глюконеогенезата:
2 пируват + 4 ATP + 2 GTP + 2NADH*H + + 4 H2O →
→Глюкоза + 4 ADP + 2 GDP + 2 NAD + + 6 Pi
Синтезът на 1 mol глюкоза от пируват изразходва 6 макроергични връзки (4 ATP и 2GTP). Глюконеогенеза: поток на процеса
-Реакциите на глюконеогенезата повтарят реакциите на гликолизата в обратна посока и се катализират от същите ензими, с изключение на 4 реакции:
- Превръщане на пируват в оксалоацетат (ПИРУВАТ КАРБОКСИЛАЗА)
-Превръщане на оксалоацетат във фосфоенолпируват (PHOSPHOENOLPYRUVATE (PEP)-CARBOXYKINASE)
-Превръщане на фруктозо-1,6-дифосфат във фруктозо-6-фосфат (ФРУКТОЗО-1,6-ДИФОСФАТАЗА)
-Превръщане на глюкозо-6-фосфат в глюкоза (ГЛЮКОЗА-6-ФОСФАТАЗА)
- Основният активатор на GNG е хормонът КОРТИЗОЛ (основният глюкокортикоид при хората)
-Активирането на GNG е възможно при прием на голямо количество протеин с храната
- Нормалният сигнал за активиране на GNG е повторно намаляване на кръвната захар при липса на прием на храна за повече от 3-5 часа
Механизми на стимулиране на GNG от кортизол:
- Нивата на кортизол се повишават в отговор на хипогликемия (точният механизъм не е известен)
-Кортизолът активира транскрипцията на GNG ензимните гени
-Кортизолът намалява транскрипцията на гените на всички видове хексокиназа, т.е. инхибира окисляването на глюкозата и фруктозата
- Кортизолът инхибира транспорта на аминокиселини от кръвната плазма към мускулните клетки, следователно осигурява на черния дроб GNG субстрати
- Кортизолът стимулира протеиновия катаболизъм във всички тъкани, с изключение на черния дроб, следователно осигурява повишаване на нивото на глюкогенните аминокиселини
-ТАКА, ГЛЮКОКОРТИКОИДИТЕ СА АНТАГОНИСТИ НА ИНСУЛИНА В РЕГУЛИРАНЕТО НА ВЪГЛЕХИДРАТНИЯ МЕТАБОЛИЗЪМ.
Регулиране на въглехидратния метаболизъм като цяло при здрав човек:
-Регулацията се основава на принципа на поддържане на НОРМОГЛИКЕМИЯ
- Колебания в нормогликемията 3,3 - 5,5 mmol / l
- Под 3,3 mmol / l - хипогликемия
- Над 5,5 mmol / k - хипергликемия
-И двете състояния могат да бъдат както физиологични, така и патологични
Единици за измерване на нивото на гликемия:
Често нивото на глюкозата се определя не в mM / l, а в mg% (mg глюкоза в 100 ml кръв или урина)
За да конвертирате единици, използвайте формулата:
Глюкоза (mg%) = Глюкоза (mM/L) * 18
Гладуване (докато се активира разграждането на гликогена или глюконеогенезата)
Хранене на храна, богата на въглехидрати
Концепцията за контринсуларни хормони:
- Инсулинът е практически единственият хормон, който ДИРЕКТНО работи за понижаване на нивата на кръвната захар
- Хормоните, които действат противоположно на инсулина, се наричат контраинсулинови хормони.
- Всеки контринсуларен хормон предизвиква повишаване на нивата на кръвната захар, но методите за повишаване са различни
Кои хормони са контринсуларни и какви са разликите между тях?
Бързодействащи хормони – действат чрез каскадни механизми
Глюкагон и неговите суперсемейни протеини (глюкагоноподобни пептиди)
Тироксин (йодно производно на тирозинов димер)
Адреналин (катехоламин, производно на DOPA)
Кортизол и други глюкокортикоиди (производни на холестерола)
Соматотропен хормон (пептид)
Инсулин: Структура
-част от суперсемейството на инсулина
-Типичен глобуларен протеин с малко молекулно тегло от 5,5 kDa.
-Мономерът на инсулина се състои от 51 аминокиселинни остатъка
-Молекулата има формата на "клин" и е съставена от вериги А и В, свързани с дисулфиден мост
-Според хидрофобния ефект само хидрофилните аминокиселини са на повърхността, а хидрофобните са основно усукани в глобула вътре в "клина"
-Аминокиселинните остатъци, които лежат на повърхността, са инвариантни и образуват инсулинови димери и хексамери в разтвори
Преди да попадне в кръвта, инсулинът се натрупва от β-клетките в Лангерхансовите острови (панкреаса) под формата на цинк-съдържащ хексамер.
-Хексамерната форма се стабилизира поради образуването накомплекс с цинк, в който участват хистидинови остатъци
- Наличието на цинкови йони в организма е предпоставка за получаване на активен инсулин
Механизъм на действие на инсулина върху клетките:
Първа стъпка:Инсулинът се свързва със специфичен инсулинов рецептор върху мембраната (първа стъпка на действие)
Рецепторни функции: с висока специфичност "разпознава" местата на свързване в инсулиновата молекула
медиира предаването на съответния сигнал, насочен към активирането на определени ензими
извършва ендоцитоза (интернализация) на комплекса хормон-рецептор, което води до лизозомна протеолиза на инсулина
Особености на структурата и функцията на инсулиновия рецептор:
- инсулиновият рецептор е тетрамерна протеинова структура, която е интегрален протеин на клетъчната мембрана
- инсулиновият рецептор също е инсулин-чувствителен ензим (тирозин киназа), тъй като когато инсулинът се свърже, той претърпява автофосфорилиране
-Тирозин киназната активност се осъществява от бета субединицата на рецептора, алфа субединицата е мястото на свързване на инсулина
-Инсулинът в присъствието на Mn 2+ повишава скоростта на рецепторното автофосфорилиране
Образуване на рецепторен клъстер (втори етапна действие):
-След свързване на първата инсулинова молекула настъпва бърз дрейф (латерална дифузия) на рецепторите в мембраната
рецепторите се свързват един с друг, образувайки микроагрегати: петна (пластири) петна („лепенки“) или „купчини“
-За изпълнението на втори етап е необходим и Cr 3+
Ролята на рецепторния клъстер
Рецепторите, включени в клъстера, образуват единна мрежа, в която се установява ефектът на кооперативното взаимодействие:
Ако поне 1 рецептор от клъстера е свързал инсулин и е приел нова конформация, тогава другите рецептори от клъстера, които не са се свързали с инсулина, ще приемат същата конформация.
взаимодействие на активиран рецептор с CIR протеини в клетъчната цитоплазма
Какво е CIR протеин?
SIR -cсубстратинсулинpрецептор,
е цитоплазмен протеин
молекулата съдържа около 1250 аминокиселинни остатъка
Близо до N-терминалния край на CIR-1 има 22 места за фосфорилиране на тирозин и няколко места за фосфорилиране на серин.
Този домейн е необходим за взаимодействие и разпознаване на инсулиновия рецептор.
Стимулирането на рецептора от инсулин е придружено от бързфосфорилиране на посочените аминокиселинни остатъци в SIR-1 и нековалентно свързване със специфични вътреклетъчни протеини.
SIR-1 също е субстрат за много други рецепторни системи: растежен хормон, инсулиноподобен растежен фактор и др.
Четвърти етап– образуване на нискомолекулни инсулинови вторични посредници
Активираният рецептор с участието на SIR-1, SIR-2 и комплекс от други протеини (p85, p60/55, p110) активира фосфолипаза С и инозитол киназа - 1,4,5-трифосфат, което води до хидролиза на фосфатидилинозитол в мембраната и образуване надиацилглицеролиинозитол трифосфат
Диацилглицерол (DAG) като втори посредник
Диацилглицеролът стимулира протеин киназа С, предизвиквайки фосфорилиране/дефосфорилиране на регулаторните ензими на въглехидратния метаболизъм
В резултат на това гликоген фосфорилазата се инактивира, гликоген синтазата се активира.
Активираният рецептор също задейства верига от последователно фосфорилиране на други протеини, включително cAMP-зависими протеин кинази, в резултат на което се променят транспортните функции на мембраната.
Комплексът на инсулиновия рецептор претърпява интернализация и сливане с лизозомата
Рецепторът се освобождава и се връща в мембраната
Инсулинът се нарязва на къси пептиди, които вероятно засягат генната транскрипция като индуктори или репресори.
Ефекти на инсулина върху метаболизма на глюкозата
Стимулирането с инсулин води до увеличаване на скоростта на навлизане на глюкозата в клетката с 20-40 пъти.
Когато се стимулира с инсулин, се наблюдава 5-10-кратно увеличение на съдържанието на глюкозо-транспортни протеини в плазмените мембрани.
Транслокация на глюкозни транспортери към клетъчната мембрана се наблюдава в рамките на няколко минути след взаимодействиетоинсулинов рецептор (бързо понижаване на нивата на кръвната захар)
Инсулинът стимулира глюкокиназата, така че скоростта на образуване на глюкозо-6-фосфат рязко се увеличава.
Инсулинът активира гликоген синтазата
Инсулинът активира фосфодиестераза, т.е. драстично намалява нивата на cAMP, спирайки индуцираното от глюкагон разграждане на гликоген
Активирането на ключови ензими на гликолизата, пируват дехидрогеназен комплекс, α-кетоглутарат дехидрогеназа позволява бързо аеробно окисляване на глюкозата
Инсулинът инактивира FEP-карбоксикиназата и глюкозо-6-фосфат фосфатазата, т.е. намалява скоростта на синтеза на глюкоза в глюконеогенезата
Заключение: ИНСУЛИНЪТ СТИМУЛИРА ПРОЦЕСИТЕ НА ИЗПОЛЗВАНЕ НА ГЛЮКОЗАТА И ИНХИБИРА ПРОЦЕСИТЕ НА ПОЛУЧАВАНЕТО МУ В СВОБОДНА ФОРМА