Инхалаторен будезонид (Pulmicort суспензия) при бронхиална астма - Специални статии
Сергей Николаевич АвдеевКанд. пчелен мед. науки, зав. Лаборатория по интензивна терапия, Изследователски институт по пулмология, Министерство на здравеопазването на Руската федерация, Москва
В патогенезата на бронхиалната астма (БА) основно място заема процесът на възпаление на бронхиалната лигавица, а БА се разглежда като хронично възпалително заболяване на дихателните пътища (GINA, 2002). Глюкокортикостероидите (GCS) са най-ефективните противовъзпалителни лекарства, използвани при лечението на AD. Основната роля в дългосрочното лечение на астма играят инхалаторните кортикостероиди (IGCS), които са по-безопасни от системните стероиди: при сравнима клинична ефикасност лечението с IGCS е придружено от значително по-малко странични ефекти. Според водещи експерти въвеждането на инхалаторните кортикостероиди в клиничната практика е революционно събитие в лечението на астма [7], а според национални и международни консенсусни документи инхалаторните кортикостероиди са лекарства от първа линия за всички форми на хронична персистираща астма [3, 14].
Основният метод за доставяне на ICS в дихателните пътища на пациента са дозирани аерозолни инхалатори (с или без разделители) и инхалатори за сух прах. Въпреки това има пациенти с астма, които не могат да използват преносими инхалатори; има и пациенти, при които ICS терапията в максимални дози не носи желания ефект. Такива пациенти са принудени да прибягват до употребата на системни кортикостероиди, което неизбежно е придружено от тежки нежелани реакции. Сравнително наскоро се появи алтернатива на системните стероиди - доставянето на ICS в дихателните пътища с помощта на пулверизатор. Предимствата на терапията с пулверизатор са възможността за доставяне на голяма доза от лекарството, липсата на необходимост от извършване на принудителни маневри и ясната координация на вдишването с освобождаването на лекарството. ТакаПо този начин използването на пулверизатор е препоръчително в ситуации, когато тежестта на състоянието на пациента, неговата възраст и ниската кооперация не позволяват правилното използване на други инхалатори [1].
Фармакологични свойства на будезонид
Будезонид, подобно на други ICS, е силно липофилно съединение, бързо прониква в целевите клетки, където се свързва с цитозолните GCS_рецептори. Стероидно-рецепторните комплекси се транспортират бързо до ядрото, където се свързват с GCS-специфични генни елементи, като по този начин увеличават или намаляват генната транскрипция. GCS рецепторите също могат да взаимодействат с протеинови транскрипционни фактори в цитоплазмата и в резултат на това да повлияят на синтеза на някои протеини, независимо от взаимодействието с ДНК в клетъчното ядро [6]. В сравнение с кортизола, будезонидът има приблизително 200 пъти по-голям афинитет към GCS рецепторите и 1000 пъти по-голяма локална противовъзпалителна активност [30]. Лабораторни и клинични проучвания показват високо съотношение на локална и системна активност на будезонид, което се обяснява с почти пълния метаболизъм на абсорбираното лекарство по време на първото преминаване през черния дроб (85-95%) и ниската активност на метаболитите на будезонид [10].
Будезонид, подобно на други ИКС, има директен инхибиторен ефект върху много възпалителни клетки при AD, включително макрофаги, Т-лимфоцити, еозинофили, мастоцити и епителни клетки [6]. GCS намаляват съдовата пропускливост и подуването на дихателните пътища, а също така инхибират секрецията на слузни гликопротеини от субмукозните жлези.
За разлика от други ICS, будезонидът има уникална способност да се свързва обратимо с мастните киселини в клетката. Конюгираният будезонид не се свързва с рецепторите, но остава вътре в клетката. С течение на времето под влияниевътреклетъчни липази, будезонидът се освобождава бавно и възвръща способността си да взаимодейства с рецепторите, като по този начин осигурява продължителен противовъзпалителен ефект [19].
Избор на оптимално устройство за доставка
Ефективността на ICS терапията зависи не само от тяхната химическа структура, но и от устройството за доставяне на аерозол в дихателните пътища. Идеалното устройство за доставяне трябва да осигури отлагането на голяма част от лекарството в белите дробове, да бъде достатъчно просто и надеждно за използване, достъпно за употреба на всяка възраст и в тежки стадии на заболяването. Доставянето на лекарството в дихателните пътища зависи от много фактори, най-важният от които е размерът на аерозолните частици. За инхалаторна терапия интерес представляват частици с размер до 5 µm - респирабилни частици.
Най-често разтворите на лекарства се използват за инхалация с помощта на пулверизатори. Генерирането на аерозол от суспензии има значителни разлики. Суспензията се състои от неразтворими твърди частици, суспендирани в течна среда (вода). Когато лекарствена суспензия се пулверизира, всяка аерозолна частица е потенциален носител за твърда частица, поради което е много важно размерът на частиците на суспендираното лекарство да не надвишава размера на аерозолните частици. Средният диаметър на частиците на суспензията Pulmicort е около 3 µm [16]. По този начин, по време на вдишване на Pulmicort, аерозолните частици с размери от 3 до 5 микрона се считат за оптимални.
Ефективността на инхалацията с Pulmicort зависи от вида на пулверизатора. При сравняване на производството на будезонид аерозол с три различни пулверизатора вin vitroпроучване, пулверизаторът Pari LC Plus превъзхожда пулверизаторите Ventstream и Cirrus във всички изследвани диапазони на дихателен обем (50, 150 и 600 ml).според параметъра на аерозолния изход (стр
Pulmicort при стероид-зависима астма
Във всички възрастови групи пациенти с астма има пациенти, които се повлияват слабо от конвенционалната терапия с ИКС. Причината за това може да е:
лошо съответствие с инхалаторната терапия;
недостатъчна доза ICS;
лоша техника на вдишване;
стероидна резистентност (при малък брой пациенти).
Въпреки че системните кортикостероиди са високоефективни противовъзпалителни лекарства, рискът от развитие на тежки, инвалидизиращи усложнения е много висок по време на тяхното лечение, така че винаги трябва да се стремите да преминете от системни към инхалаторни кортикостероиди. В тази ситуация замяната на инхалаторно устройство с пулверизатор позволява да се преодолеят потенциално коригираните причини за ниската ефективност на ICS (увеличаване на дозата на ICS, подобряване на техниката на инхалация и евентуално спазване на терапията) и поради това да се отмени или намали дозата на системните стероиди.
Едно от първите проучвания за ефективността на пулверизиращата терапия с будезонид при възрастни пациенти с астма е проведено от V.A. Otulana и др. [22]. Това отворено проучване включва 18 пациенти (на възраст 9-62 години) със стероид-зависима астма, които се нуждаят от преднизолон в дневна доза над 7,5 mg в продължение на най-малко 2 години и също така са приемали инхалаторни кортикостероиди под формата на дозирани инхалатори: беклометазон 1,2 mg/ден или будезонид 1,6 mg/ден. На всички пациенти е предписан Pulmicort чрез пулверизатор в доза от 4-8 mg / ден за 12-18 месеца. В резултат на това 14 пациенти напълно спират приема на системни кортикостероиди, а 3 намаляват дозата си до 1/3-1/2 от първоначалната. Всички пациенти отбелязаха субективно подобрение, пиковият експираторен поток (PEF) се увеличи значително: от 238 ± 119 до 286 ± 130 l/min (p
Изследванеin vitroдоставяне на будезонид с използванеразлични небулизатор-компресорни системи
Спестяващият стероидите ефект на пулверизираните стероиди беше потвърден в многоцентрово проучване от T.W. Higgenbottam et al., който включва 42 пациенти (на възраст 18–73 години) със стероид-зависима астма, които са приемали системни кортикостероиди в дози от 5–40,4 mg средно за 4,2 години, както и високи дози (повече от 2 mg/ден) ИКС, използвайки дозирани инхалатори и спейсър [15]. След 12 седмици лечение с будезонид чрез пулверизатор в доза от 2 mg/ден, 23 пациенти намалиха дозата на пероралните кортикостероиди със средно 59% от изходното ниво (p 2 mg/ден чрез пулверизатор -> 1,6 mg/ден чрез инхалатор с дозирана доза и спейсър), но не и с типа устройство за доставяне [9].
Във всеки случай има група пациенти с тежка хронична астма, които са в състояние да използват правилно само един вид аерозолно доставяне - пулверизаторът.
По този начин, при пациенти със стероид-зависима астма, които имат затруднения при преминаване от перорални кортикостероиди към инхалаторни кортикостероиди, терапията с Pulmicort с помощта на пулверизатор може да намали общата доза системни кортикостероиди и значително да намали техните странични ефекти.
Ориз. 1. Ефикасност на небулизиран Pulmicort при пациенти със стероид-зависима БА
Ориз. 2. Странични ефекти на кортикостероидите преди и след 12-седмичен курс на лечение с Пулмикорт.
Пулмикорт при обостряне на астма
Кортикостероидите се считат за лекарства от първа линия за лечение на екзацербации на астма. Многобройни рандомизирани контролирани проучвания за употребата на кортикостероиди при пациенти с екзацербация на БА, включително такива с тежка екзацербация на БА, показват, че противовъзпалителната терапия води до по-бързо разрешаване на бронхиалната обструкция и значително намалява риска от рецидив на обостряне на БА след изписване на пациентите от болницата [26, 27].
Основните недостатъци на системните стероиди векзацербация на астмата са бавното им действие и рискът от нежелани реакции.
Ефектът от системните кортикостероиди настъпва не по-рано от 6-12 часа след началото на терапията [25]. Сигурен противовъзпалителен ефект на инхалаторния будезонид се наблюдава вече 6 часа след началото на лечението. Според рандомизирано плацебо-контролирано проучване [13], еднократно вдишване на будезонид в доза от 2,4 mg след 6 часа води до намаляване на броя на еозинофилите в индуцираната храчка (средно с 68%, p
Предимството на ICS е много по-малък риск от странични ефекти при употребата им. Според рандомизирано кръстосано проучване на J.H. Toogood et al., които изследват еквивалентността на дозите инхалаторен будезонид и перорален преднизолон, същото понижение на плазмените нива на кортизол се наблюдава при съотношение на дозите на преднизолон и будезонид 7,6:1 при пациенти със стероид-зависима БА и 5:1 при здрави доброволци [31]. Системните ефекти на небулизиран будезонид в дози от 1, 2 и 4 mg/ден и перорален преднизолон в дози от 5, 10 и 20 mg/ден (всеки режим е продължил 7 дни) са изследвани в двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване [33]. Разкрит е дозозависим ефект на системните стероиди върху плазмения кортизол, остеокалцин и еозинофилите в кръвта (p
1. Авдеев С.Н. // Рус. пчелен мед. списание 2001. Т. 9. № 5. С. 189.
2. Geppe N.A. // Клин. фармакол. терапия. 1999. Т. 8. № 5. С. 40.
3. Чучалин А.Г. и др. Бронхиална астма. Наръчник за лекарите в България (формулярна система) // Пулмология. 1999. Допълнение.
4. Азиз И., Липуърт Б. Дж. // Гръден кош. 1999. Т. 115. С. 623.
5 Бейкър J.W. и др. // Педиатрия. 1999. Т. 103. С. 414.
6 Барнс П. Дж. // Пулм. Pharmacol. Там. 1997. Т. 10. С. 3.
7. Barnes PJ et al. // амер. J. Respir. Крит. Care Med. 1998. V. 157. P. S1.
8. Бари П.У. и др. // J. Allergy Clin. Immunol. 1998. Т. 102. С. 321.
9. Bisgaard H. et al. // Respir. Med. 1998. Т. 92. С. 44.
10. Brogden R.N., McTavish D. // Лекарства. 1992. Т. 44. С. 375.
11. Коноли К.С. и др. // Дис. Управление на здравните резултати. 2000. Т. 7. С. 217.
12. Dahlstrom K., Larsson P. // J. Aerosol. Med. 1995. Т. 8. С. 47.
13. Гибсън П.Г. и др. // амер. J. Respir. Крит. Care Med. 2001. Т. 163. С. 32.
14. GINA: Глобална стратегия за управление и превенция на астма Доклад от семинара на NHLBI/СЗО: Публикация на NIH № 023659.
15. Higgenbottam T.W. и др. // Евро. J. Clin. Рез. 1994. Т. 5. С. 1.
16. Джаксън W.F. Небулизирана терапия с Pulmicort. Научно-практически преглед. Оксфорд, 1998 г.
17. Kemp J.P. et al. // Ann. Алергия Астма Имунол. 1999. Т. 83. С. 231.
18. McFadden ER // Amer. J. Respir. Крит. Care Med. 1998. Т. 157. С. 677.
19. Miller_Larsson A. et al. // амер. J. Respir. Крит. Care Med. 2000. V. 162. P. 1455.
20. Mitchell C.A. и др. // Евро. Respir. J. 1995. V. 8. Доп. 19. С. 490-те.
21. Никандър К. и др. // J. Аерозол. Med. 1999. Т. 12. С. 47.
22. Отулана Б.А. и др. // Respir. Med. 1992. Т. 86. С. 105.
23. Овчаренко С. И. и др. // Евро. Respir. J. 2001. V. 18. Доп. 33.
24. Родриго Г., Родриго С. // Amer. J. Respir. Крит. Care Med. 1998. Т. 157. С. 698.
25. Родриго Г., Родриго К. // Сандък. 1999. Т. 116. С. 285.
26. Rowe B.H. и др. // амер. J. Emerg. Med. 1992. Т. 10. С. 301.
27. Rowe B.H. и др. // ДЖАМА. 1999. V. 281. P. 2119.
28. Shapiro G. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1998. Т. 102. С. 789.
29. Smaldone G.C. и др. // J. Аерозол. Med. 1998. Т. 11. С. 113.
30. Szefler S.J. // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. V. 104. P. S175.
31. Toogood J.H. и др. // J. Allergy Clin. Immunol. 1989. Т. 84. С. 688.
32 Wales D. et al. // Гръден кош. 1999. Т. 115. С. 1278.