Изяслав Лапин
КИНУРЕНОВИЯТ ПЪТ НА МЕТАБОЛИЗМА НА ТРИПТОФАН И НЕГОВАТА РОЛЯ ВЪВ ФУНКЦИЯТА НА НЕРВНАТА СИСТЕМА
Есенциалната аминокиселина триптофан (TRF) влиза в тялото с храната и претърпява следните трансформации (Rudzit VK, 1973): ресинтеза на протеини, екскреция с урината, храносмилане от чревни бактерии и междинен метаболизъм. Последният при хората и висшите животни протича в три основни направления: кинуренин, серотонин и триптамин (фиг. 1).
Основният път е кинуренинът, който превръща 80-90% от TRF молекулите (Gal и Sherman, 1978, 1980). Крайните продукти на този път са никотинова киселина (NIC) и никотинамид (NAM). Кинуренин (KIN) и всички негови метаболити са наречени кинуренини за краткост (Lapin IP, 1976). Информация за етапите и регулирането на кинурениновия път на метаболизма на TRF (KPOT) в нормални и при различни патологични състояния се съдържа в множество рецензии (Lapin I.P., 1976; Rudzit V.K., 1973; Altar et al., 1983, Baran et al., 1999, Beal et al., 1990, Chiarugi et al., 199 6, Costa et al. ., 1984, Du, 1991; Gal, Sherman., 1980; Hayaishi, 1975; Heyes и Markey, 1988; Heyesetal., 1992, 1994; Joseph, 1978; Lapin, 1980b, 1981c, 1989; 2000; Luthman, 1998; Moroni, 1999; Ogawa et al., 1992; Pelliciari et al., 1995; Reinhard, 1994; Saito et al., 1992; Schwarcz, 1984; Shibata, 1978; Stone, 1993; Vecsei и Beal, 1996).
Ориз. 1. Основните пътища на метаболизма на триптофана в организма.
I - кинуренин (KPOT), II - серотонин, III - триптамин.
Основните ензими на KPOT: 1 - индоламин-2,3-диоксигеназа (главно в централната нервна система) и триптофан пиролаза (главно в черния дроб); 2 - кинуренин-формилаза; 3 - кинуренин-хидроксилаза, 3' - кинуренин трансаминаза, 3" - кинурениназа; 4-хидроксикинурениназа, 4' - кинуренин трансаминаза; 5 - 3-хидроксиантранилат оксидаза; 6 - неточно идентифициран; 7 - хинолинат фосфорибозилтрансфераза.
Индоламин-2,3-диоксигеназа (Hayaishi, 1975; Hayaishi et al., 1975) е ключовият ензим за превръщането на TRF в кинуренини в мозъка, триптофанпиролаза в черния дроб (Badaway and Evans, 1973,1979; Chiancone, 1962,1968; Chiancone et al., 1 966; Geller et al., 1964).
Селективното инхибиране на отделните KIOT ензими води до натрупване на определени NECI и съответна промяна във функцията на нервната система. По този начин инхибирането на триптофан пиролазата и в резултат на това намаляването на синтеза на всички NECs от TRF получи най-широко приложение. Основният интегрален ефект от такова излагане е намаляване на концентрациите на възбуждащи кинуренини: CIN и CI. Традиционно за тази цел се използва алопуринол. Той предизвика намаляване на възбудимостта, имаше антиконвулсивен ефект в експеримента и в клиниката (Михайлов И. Б., Гусел В. А., 1983; Де Марко, Заньони, 1986; Де Марко, 1991).
Интересно е, че повишаването на концентрацията на серотонин в периферията чрез инжектиране на неговото лекарство инхибира активността на триптофан пиролаза (Frieden et al., 1961). По този начин, на това ниво съществуват функционални конкурентни връзки между кинурениновите и серотониновите пътища на TRF метаболизма. Съществено обстоятелство за разбирането както на връзката между тези пътища, така и на връзката между процесите в периферията и в централната нервна система е транспортирането на NECI през кръвно-мозъчната бариера от кръвта към мозъка (Fukuuj et al., 1991). Основният факт в този проблем е, че CIN прониква от кръвта в мозъка (Gal and Sherman, 1980; Gould and Handley, 1979) дори при нормалниусловия.
С увеличаване на пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера, което се среща при много патологични състояния, проникването на CIN се увеличава. Смята се (Gal, Sherman, 1978, 1980), че приблизително 40% от CIN на мозъка влиза в него от периферията, останалата част се синтезира директно в мозъка.
Инхибирането на KIN хидроксилазата и кинурениназата (Chi-arugi et al., 1996) води до насочени промени в мозъчната неврохимия и поведенчески ефекти. Нов мощен инхибитор на KIN хидроксилазата, нитробензоилаланин, е класифициран като обещаващо невропротективно лекарство (Pelliciari et al., 1995).
Механизмът на неговото действие се основава на намаляване на концентрацията на ендогенния невродеструктивен агент CIC в мозъка.
Натрупването на CIC, дължащо се на инхибиране на кинурениназа, е особено значително, тъй като CIC са най-ефективният ендогенен антагонист на възбуждащите метаболити CIN и CIC (Beninger et al., 1986; French et al., 1984; Lapin, 1981, 1985, 1989; Schwarcz et al., 1986, Stone, 1993; Vezzani et al., 1986). Той противодейства както на възбуждащите, така и на невродегенеративните ефекти на CIC (Beninger et al., 1986; Foster et al., 1984).
Въз основа на схемата на етапите на CBOT, факт, който на пръв поглед изглежда парадоксален, няма да бъде изненада: предварителното приложение на CIN, възбуждащ и конвулсивен метаболит, потиска (!) Епилептиформната активност в участъци от хипокампуса (Scharfman and Ofer, 1997). Анализът показа, че такъв ефект се определя от CIC, в който CIN се превръща в тъканите, т.е. CIN в тези експерименти играе ролята на прекурсор на CIC. Неговото собствено възбудително действие беше "блокирано" от инхибиторния ефект на CIC. Невроактивността на системно приложен CIN може също да бъде медиирана от CCI. Установено е, че системното приложение на CIN при плъхове води доповишаване на нивото на CIC в кръвния серум и в мозъчната тъкан (Speciale et al., 1987).
Много важно за насочена промяна във функциите на нервната система е "превключването" на обмена на TRF от кинуренин към серотонин. Връзката между активността на чернодробната триптофанпиролаза и мозъчния серотонин се изтъква отдавна (Curzon и Green, 1969; Curzon и Bridges, 1970), в зората на изследването на ролята на серотонина при депресия и в действието на антидепресантите. Това се случва например при инхибиране на триптофан пиролазата. И не само неговите селективни инхибитори. Така инхибиторите на моноаминооксидазата инхибират субстратната индукция на триптофанпиролаза от триптофан и, пропорционално на това инхибиране, повишават нивото на серотонин в мозъка (M. L. Samsonova, G. F. Oksenkrug, 1972). Триптофанпиролазата се инхибира заедно с хидразини, много от които инхибират МАО, феноли и различни аналози на TRF (Satoh, 1970; Satoh и Moroi, 1969). Класическите трициклични антидепресанти също инхибират триптофан пиролазата (Samsonova M.D., 1973; Samsonova, Lapin, 1973), което допринася за транспортирането на TRF до мозъка и превръщането му в серотонин, което определя тимоаналептичния клиничен ефект на тези лекарства (Lapin, Oxenkrug, 1969). Очевидно този ефект на антидепресантите играе определена роля в механизма на техния серотонин-положителен ефект, заедно с инхибирането на обратния транспорт на серотонин в неврона през пресинаптичната мембрана. Възможно е антидепресивният ефект на най-разпространените в момента лекарства - селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI -селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина), като флуоксетин, флувоксамин, да е свързан и с ефекта им върху преразпределението на TRF - насочване на по-голям брой TRF молекули към серотониновия път, активиране на метаболизма на серотонина в мозъка, последвано отповишена серотонинергична медиация.
Обратният резултат се наблюдава, когато се активира триптофан пиролазата, когато има "изтичане" на TRF от серотониновите и триптаминовите пътища към кинурениновия път. Хормоналната индукция на триптофан пиролаза възниква, например, под въздействието на кортикостероиди и други хормони по време на стрес (виж по-долу). Увеличаването на концентрацията на отделните NEKI също води до активиране на триптофан пиролаза (Kiselyova IP et al., 1980). Същият ефект дава еднократна доза етанол (I. P. Kiseleva et al., 1981; Lapin I. P. et al., 1977).