КЛИНИЧНА ФАРМАКОЛОГИЯ НА ХЕПАТОПРЕКТОРИ С ПЪРВИЧНО ДЕТОКСИКАЦИОННО ДЕЙСТВИЕ

Черният дроб участва в много патологични процеси и неговото увреждане причинява сериозни нарушения в метаболизма, имунния отговор, детоксикацията и антимикробната защита (табл. 1). В съответствие със съвременните принципи на лечение на чернодробни заболявания, програмата за комплексна терапия на такава патология включва две основни направления. Първата е етиотропна терапия, насочена към потискане на патологичния патоген, неговото елиминиране и саниране на тялото. В клиничната практика етиотропната терапия се използва само при вирусен хепатит с парентерален механизъм на инфекция. Втората посока съответства на патогенетична терапия, насочена към адекватна фармакологична корекция на универсални, многофакторни и многовременни връзки на патогенезата. Трябва да се отбележи, че при целия полиетиологичен характер на увреждането на черния дроб, сходството на основните връзки на патогенезата позволява използването на доста близка патогенетична терапия.

Таблица 1Основни патогенетични механизми на развитие на остри и хронични чернодробни заболявания (E.P.Yakovenko, P.Ya.Yakovenko, 2003, с измененията)

Като цяло гамата от лекарства, използвани в комплексната терапия на заболявания на черния дроб и жлъчните пътища, включва повече от 1000 позиции. Въпреки това, сред такова разнообразие от лекарства има сравнително малка група лекарства, които имат селективен ефект върху черния дроб - хепатопротектори. Тяхното действие е насочено към възстановяване на хомеостазата в черния дроб, повишаване на устойчивостта на органа към действието на патогенни фактори, нормализиране на функционалната активност и стимулиране на репаративно-регенеративните процеси в черния дроб.

1. ПРЕПАРАТИ, СЪДЪРЖАЩИ НАТУРАЛНИ ИЛИ ПОЛУСИНТЕТИЧНИ ФЛАВОНОИДИ ОТ МЛЯК ТРЪН

2. ПРЕПАРАТИ, СЪДЪРЖАЩИ ПРИРОДНИ ИЛИПОЛУСИНТЕТИЧНИ ФЛАВОНОИДИ ОТ ДРУГИ РАСТЕНИЯ

3. ОРГАНИЧНИ ЛЕКАРСТВА ОТ ЖИВОТИНСКИ ПРОИЗХОД

4. ПРЕПАРАТИ, СЪДЪРЖАЩИ ОСНОВНИ ФОСФОЛИПИДИ

5. ЛЕКАРСТВА С ПЪРВИЧНО ДЕТОКСИКАЦИОННО ДЕЙСТВИЕ

5.1. ЛЕКАРСТВА С ПЪРВИЧНО ДИРЕКТНО ДЕТОКСИКАЦИОННО ДЕЙСТВИЕ

5.2. ЛЕКАРСТВА С ПЪРВИЧНО НЕПРЯКО ДЕТОКСИКАЦИОННО ДЕЙСТВИЕ

5.2.1. Лекарства, които намаляват образуването на ендогенни токсиканти 5.2.2. Лекарства, които активират образуването на ендогенни детоксикатори

6. ЛЕКАРСТВА ОТ РАЗЛИЧНИ ГРУПИ

Не толкова отдавна арсеналът от хепатотропни лекарства започна активно да се попълва с лекарства, чийто основен ефект се проявява в нарушение на детоксикиращата функция на черния дроб, придружено от хиперамонемия, което води до тежка дисфункция на различни органи и системи на тялото. При тези лекарства детоксикиращият ефект е основен по отношение на хепатопротективния им ефект.

Препарати с преобладаващо детоксикиращо действие

1. Препарати с преобладаващо директно детоксикиращо действие

Лекарствата от тази група имат способността да намаляват ефектите на токсемия, която се развива с хепатоцелуларна недостатъчност от различен произход поради директно взаимодействие с ендогенни токсични вещества.

L-орнитин-L-аспартат (хепа-мерц) е сравнително ново лекарство за лечение на чернодробни заболявания, което регулира метаболизма в чернодробните клетки. В червата лекарството се разпада на съставните си компоненти - аминокиселините орнитин и аспартат, които участват в по-нататъшни биохимични процеси:

1) орнитинът е включен в цикъла на урея като субстрат (на етапа на синтез на цитрулин);
2) орнитинът е стимулатор на карбамоил фосфат синтетаза I(първият ензим от цикъла на урея);
3) аспартатът също е включен в цикъла на урея (на етапа на синтез на аргинин сукцинат);
4) аспартатът служи като субстрат за синтеза на глутамин, участвайки в свързването на амоняка в перивенозните хепатоцити, мозъка и други тъкани.

По този начин орнитин аспартат подобрява метаболизма на амоняка както в черния дроб, така и в мозъка. Открит е положителен ефект на L-орнитин-L-аспартат върху хиперамонемията и динамиката на енцефалопатията при пациенти с чернодробна цироза. Допринася за нормализирането на COS в организма, производството на инсулин и соматотропен хормон. Използва се при мастна дегенерация, хепатит, цироза, с увреждане на черния дроб в резултат на алкохолизъм и наркомания, за лечение на мозъчни заболявания в резултат на нарушена чернодробна дейност (Таблица 4-7). Продължителността на курса на лечение се определя от динамиката на концентрацията на амоняк в кръвта и състоянието на пациента. Курсът на лечение може да се повтаря на всеки 2-3 месеца.

Глутамин-аргинин (Glutargin) е лекарство, състоящо се от аргинин и глутаминова киселина. В механизма на действие на глутаргин основната роля принадлежи на способността му да свързва ендогенния амоняк, който се образува във високи концентрации в нарушение на детоксикиращата функция на черния дроб. Това е резултат от активирането на два важни биохимични процеса:

1. превръщане на амоняка в урея в цикъла на орнитин урея (цикъл на Кребс-Гензалейт);

2. свързване на амоняк от глутаминова киселина до образуване на глутамин.

По този начин се намаляват проявите на интоксикация, придружаващи остра и хронична чернодробна патология. Намалени признаци на чернодробна енцефалопатия, нарушена памет и интелигентност при хронична чернодробна недостатъчност.

Всъщност хепатопротективноефектът на лекарството (намаляване на тежестта на цитолитичния синдром, подобряване на участието на черния дроб в пигментния метаболизъм и нормализиране на белтъчно-синтетичната функция на черния дроб) е по-нисък по тежест от детоксикационния ефект. Показана е ефективността на лекарството при остър и хроничен хепатит.

2. Препарати с преобладаващо индиректно детоксикиращо действие

2.1. Лекарства, които намаляват образуването на ендогенни токсиканти

Лактулозата е дизахарид (галактоза + фруктоза), не се среща в природата, за чието разграждане човешкият организъм не разполага с хидролизиращи ензими. Това позволява на лактулозата да премине през стомашно-чревния тракт непроменена. Само около 0,25-2,0% от приетата доза от лекарството се абсорбира непроменена в тънките черва, малко количество от абсорбираното вещество (до 3%) се екскретира непроменено, главно през бъбреците.

При чернодробна енцефалопатия терапевтичният ефект на лекарството се осъществява по следните начини:

Ефектът на лекарството настъпва 24-48 часа след приложението (забавянето се дължи на преминаването на лекарството през стомашно-чревния тракт), намаляването на концентрацията на амоняк в кръвта достига 25-50%, което е придружено от намаляване на тежестта на чернодробната енцефалопатия, подобряване на психическото състояние и нормализиране на ЕЕГ.

Освен това има хиперосмотично, хипоамониево, слабително действие, стимулира чревната подвижност, подобрява усвояването на фосфати и калциеви соли. Показания за употребата на лекарството са представени в таблица. 4-7.

2.2. Лекарства, които активират образуването на ендогенни детоксикатори

Лекарствата от тази група имат способността да намаляват ефектите на токсемия при хепатоцелуларна недостатъчност, образувайки метаболити, които имат детоксикиращ ефект.ефект.

Адеметионин (Heptral) е S-аденозил-L-метионин, който е от централно значение в биохимичните реакции на трансметилиране (биосинтеза на фосфолипиди), транссулфация (синтез и оборот на глутатион и таурин, конюгиране на жлъчни киселини с повишаване на тяхната хидрофилност, детоксикация на жлъчни киселини и много ксенобиотици) и аминопропилиране (синтез на такива полиамини като путресцин, спермидин и спермин, които играят важна роля във формирането на рибозомната структура и процесите на регенерация), където служи или като групов донор, или като модулатор на редица ензими. При използване на адеметионин се увеличава елиминирането на свободните радикали и други токсични метаболити от хепатоцитите. Експериментът показа антифиброзната активност на адеметионина. Лекарството има и антиневротоксичен и антидепресивен ефект.

Адеметионинът е доста ефективен при чернодробна патология, придружена от чернодробна енцефалопатия. Въпреки това, трябва да се отбележи, че максималната тежест на хепатопротективния ефект се постига само ако лекарството се прилага парентерално. Адеметионинът има преобладаващ ефект върху проявите на токсемия и в много по-малка степен повлиява параметрите на цитолизата и холестазата (Таблица 2). Лекарството се приема между храненията. Използва се при остър и хроничен хепатит, цироза на черния дроб (Таблица 4-7).

Подобен на адеметионин ефект има бетаин цитрат (гастрофект), който е аналог на естествения метаболит на организма, образуван при окисляването на холина. Бетаинът, влизайки в реакция на трансметилиране с хомоцистеин, образува метионин, който под формата на S-аденозилметионин е универсален източник на метилови групи в реакции на трансметилиране (биосинтеза на фосфолипиди). Освен това по алтернативен начинобразуването на фосфатидилхолин, бетаинът може да замени S-аденозилметионин като донор на метилови групи за директно метилиране на фосфатидилетаноламин. Благодарение на това участие в метаболизма на холин и метионин, бетаинът играе важна роля в биосинтезата на фосфолипидите, образуването на биомембрани и VLDL и следователно в процесите на възстановяване на хепатоцитите и отстраняването на излишните липиди, включително триглицериди в черния дроб. Като хепатопротектор, лекарството се използва главно за мастна хепатоза и хепатит (Таблица 4-7).

5.2. 3. Лекарства, предимно стимулиращи чернодробните ензимни системи

Лекарствата от тази група нямат способността да взаимодействат директно с токсините, образувани по време на хепатоцелуларна недостатъчност от различен произход, но са в състояние да стимулират работата на ендогенните метаболитни системи на ендо- и екзогенни токсиканти.

Флумецинол (Zixorin) е относително селективен индуктор на чернодробната оксидазна ензимна система. Под негово влияние се наблюдава значително повишаване на нивото на цитохром Р-450 в черния дроб и повишаване на активността на редица други ензими. Максималното повишаване на активността на цитохром Р-450 се наблюдава 24-72 часа след прилагане на флумецинол в доза от 40 mg / kg. В допълнение към стимулирането на монооксигеназната система на черния дроб, лекарството увеличава образуването на глюкурониди, което води до ускоряване на инактивирането на редица ксенобиотици и увеличаване на екскрецията на ендогенни метаболити от тялото. Има данни за подобряване на синтетичната функция на черния дроб под въздействието на флумецинол. Лекарството допринася за регресията на жълтеницата, особено в случай на нейната паренхимна природа.

Флумецинолът се абсорбира бързо и почти напълно, свързването с протеините е 96%. Метаболизира се в черния дроб, а метаболитите се екскретират в урината и изпражненията. Повечеторазвитият ефект на лекарството се проявява след 5 дни курс на приложение.

Флумецинол е ефективен при остър хепатит, функционална хипербилирубинемия при пациенти с хронични дифузни чернодробни заболявания (включително наследствени, например при болест на Гилбърт), при лечение на неонатална жълтеница (Таблица 4-7). Обикновено лекарството се предписва 100-200 mg 3 пъти на ден в продължение на 7-10 дни и, ако е ефективно, курсовете на лечение могат да се повтарят 4-6 пъти годишно.

По време на лечението трябва да се има предвид, че поради индуцирането на микрозомалната монооксигеназна система на черния дроб с флумецинол може да настъпи значителна промяна във фармакокинетиката на едновременно прилаганите лекарства.

Метадоксин (метадоксил) е хепатопротектор, чиято основа е способността да активира определени ензимни системи на черния дроб и главно тези, отговорни за метаболизма на етанол и ацеталдехид. В организма метадоксинът се метаболизира до активни метаболити - пиридоксин и пиролидон карбоксилат, които осигуряват развитието на основните ефекти:

1. повишаване на активността на алкохолдехидрогеназата и ацетатдехидрогеназата, което ускорява метаболизма и елиминирането на продуктите на алкохолно разпадане от тялото;

2. повишаване на нивото на редуциран глутатион в хепатоцитите, което осигурява защита от високоактивни форми и кислородни съединения;

3. инхибиране на образуването на фибронектин и колаген, което намалява нарушението на лобуларната структура на органа;

4. активиране на холинергичните и GABAergic невротрансмитерни системи, което допринася за регресията на функционалните невропатологични симптоми.

Лекарството е показано за различни чернодробни лезии (особено алкохолни), включително на фона на текуща химиотерапия, при остри и хронични алкохолниинтоксикация (Таблица 4-7).

По този начин използването на хепатопротектори, които имат предимно детоксикиращ ефект при чернодробни лезии с различна етиология, е оправдано от гледна точка на механизмите на патогенезата на тази патология. Важен фактор е липсата на изразена токсичност в тази група лекарства и малък брой странични ефекти дори при тежко увреждане на чернодробния паренхим. Основните данни за ефектите, показанията за употреба, противопоказанията и страничните ефекти са представени по-долу в таблици 2-7.

Таблица 2Влияние на различни хепатопротектори върху някои патологични синдроми при чернодробни заболявания