Методи за лечение на пациенти с неходжкинови злокачествени лимфоми
Злокачествените неходжкинови лимфоми (НХЛ) са хетерогенна група заболявания с различна патогенеза и сходна клинична картина - различен отговор на цитостатична терапия и прогноза. Честотата на НХЛ има постоянна възходяща тенденция, в развития свят се е увеличила с повече от 50% през последните 20 години и надвишава скоростта на растеж на лимфома на Ходжкин. В Украйна NHL представлява 3,0% от всички злокачествени тумори; през 2005 г. са установени 1941 нови случая. Стандартизираният процент на заболеваемост от лимфом при мъжете е 3,8 на 100 000, сред жените - 2,3 на 100 000.
ИндолентенФоликуларният лимфом (FL) е моноклонален тумор от зрели В-лимфоидни клетки, произхождащи от фоликуларния център на лимфните възли. Това е най-често срещаният вариант сред индолентния НХЛ, като е вторият най-често срещан вариант на всички НХЛ след дифузния голям В-клетъчен лимфом. Развива се предимно при възрастни. Средната възраст на пациентите е 60 години; честотата при лица под 30 години е ниска; откриването му при деца е рядко. Жените се разболяват малко по-често: съотношението мъже / жени е 1: 1,7. Морфологично фоликуларният лимфом се състои главно от малки В-лимфоидни клетки с извито ядро (центроцити) или тяхната комбинация с големи клетки (центробласти). Туморът по-често има тенденция към нодален (възлов) растеж (75%), въпреки че се отбелязва както дифузен, така и смесен характер на разпространението му. Клетъчният компонент на тумора също е представен от нормални и реактивни Т-клетки, дендритни клетки. Прогнозата очевидно се влошава с увеличаване на броя на големите клетки в туморната тъкан. Това формира основата за морфологичната идентификация на три типа фоликуларен НХЛ: Тип I - туморът се състои главно отмалки клетки (броят на центробластите е по-малък от 5 на зрително поле); Тип II - смесено представяне на малки и големи клетки (6-15 на зрително поле), тип III - преобладаване на големи клетки в туморната тъкан (> 15 центробласти на зрително поле). Имунофенотипно, туморните В-лимфоцити са идентични с клетките на зародишния център и експресират повърхностен имуноглобулин М (често в комбинация с ниски нива на IgD и G или рядко с IgA) и В-клетъчни маркери CD19, CD20, CD22 и CD10 в отсъствието на CD5. Фоликуларният лимфом е парадоксално различен от другите злокачествени тумори: при повечето неоплазии интензификацията на терапията повишава ефективността. При FL регресията на туморните маси може да се постигне чрез много неинтензивни режими, но заболяването не губи присъщите си биологични характеристики. Според проучването на Станфорд през последните 40 години всички опити за подобряване на терапевтичните програми не са били успешни и не са разрешили два основни проблема: постигане на пълни и продължителни ремисии и намаляване на склонността към рецидив [7]. При лечението на ФЛ се използват всички видове терапия: лъчева, монохимиотерапия с алкилати, полихимиотерапия, имунотерапия (алфа-интерферон, моноклонални антитела - МСА), но все още не са определени оптимални подходи. Изборът на тактика на лечение се основава на клиничните прояви на заболяването, туморната маса и прогностичните фактори. При бавно прогресиращи тумори, монохимиотерапията, главно с алкилиращи лекарства, може успешно да се използва за дълго време. Въпреки това, общата тенденция напоследък при лечението на нискостепенни лимфоми е да се засили терапията от първа линия. Това се основава на възможността за постигане при по-голям брой пациенти на пълно и дрдълги ремисии. Първите пълни ремисии (ПР) са средно с 2 години по-дълги от следващите по продължителност. Постигането на първи CR чрез използване на полихимиотерапия с антрациклини осигурява 3-годишна средна преживяемост без рецидив; трябва да се обърне специално внимание на факта, че при 1/6 пациенти PR може да персистира повече от 10 години. Поради това използването на схемата CHOP и нейните варианти като първа линия на терапия стана най-широко разпространено. Използването на флударабин, кладрибин, митоксантрон в комбинация с алкилати се признава за обещаващо. Използването на моноклонални антитела при FL е от особено значение. От момента на първите изследвания на P. Ehrlich в областта на имунологията (1900 г.) до разработването на технологията за получаване на MCA (Kohler, Milstein, 1975) са изминали повече от седем десетилетия и едва през 1984 г., след идентифицирането на Nadler CD20, се появява реална възможност за антиидеотипна терапия на MCA при В-клетъчна NHL. Последващото развитие на тази посока сега ни позволява да заявим наличието на MCA, чийто обект на влияние са много клъстери на диференциация, характерни за B-клетъчния NHL с ниска злокачественост.
Агресивен НХЛКлиничните характеристики на агресивния и силно агресивния НХЛ са неблагоприятна прогноза, склонност към бърз растеж на туморни образувания и ранна прогресия, от една страна, и висока чувствителност към химиотерапия, от друга. Дифузният голям В-клетъчен лимфом (DLCL) е най-честият вариант на високостепенна NHL при възрастни, разнообразен по морфологични характеристики, клинични прояви и чувствителност към терапия [8]. Това отчасти се дължи на факта, че дифузният едроклетъчен лимфом може да възникне първично (de novo) или да бъдеследствие от трансформацията на зрели клетки индолентен NHL (по-специално фоликуларен, MALT-лимфом и др.). Честотата на DLCL непрекъснато нараства и представлява 30-40% от NHL при възрастни в Европа. В развиващите се страни той съставлява по-голямата част от НХЛ. Етиологията не е напълно ясна. Но има много случаи на развитие на DLCL при хора с различни имунни недостатъци (ХИВ инфекция, ревматоиден артрит) и работници в агропромишления комплекс (контакт с химикали, пестициди). Средната възраст на пациентите е 64 години, но вариацията е голяма, тъй като този вариант на НХЛ се развива и при деца [9, 10]. DLCL се среща почти еднакво често и при двата пола. Клиничните прояви съответстват на тумор с неблагоприятна прогноза: симптомите на заболяването се наблюдават при 33% от пациентите; при 1/3 от пациентите туморната маса първоначално е голяма (> 10 cm), общото състояние на умерена тежест (според скалата Karnovsky IgG > IgA) се открива в 50-75% от случаите. Цитоплазменият имуноглобулин е по-често срещан при плазмената диференциация на туморни клетки. CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон) е лечение от първа линия за високостепенна дисеминирана НХЛ, признато преди това за златен стандарт: с обща ефективност над 80%, степента на PR е 50-55%. Дифузният едроклетъчен лимфом е най-чувствителен към него (честотата на PR е 58-62%). Анализът на дългосрочните резултати (период на наблюдение - 14 или повече години) показва, че 32% от първичните пациенти могат да бъдат излекувани. Въпреки това, беше установено намаляване на честотата на PR и 5-годишната преживяемост с повече от 30%, ако пациентите са имали три или повече неблагоприятни прогностични фактора по време на започване на лечението. Недоволство от резултатите от използването на стандартната CHOP схема и информация за товаинтензификацията на режима (добавяне на етопозид или съкращаване на интервала между циклите) може да повиши неговата ефективност, формирана в основата на сравнителни проучвания. Анализът на достатъчно клиничен материал убедително демонстрира положителния ефект както от добавянето на етопозид към стандартната схема, така и от намаляването на интервала между циклите (схеми CHOP-14 и CHOP-14) при пациенти на възраст под 60 години. Добавянето на етопозид (режим CHOPP) причинява значително увеличение на честотата на CR (с почти 10% в сравнение с CHOP) и 5-годишна преживяемост без заболяване (с 12% в сравнение с CHOP) [11]. Намаляването на продължителността на интервала има положителен ефект върху продължителността на общата преживяемост. За пациенти на възраст над 60 години схемата CHOP-14 се оказа най-ефективна, тъй като CHOP-21 е значително по-малка по ефективност и всяка версия на схемата CHOP-14 и CHOP-21 е изключително токсична. Тъй като възрастта е независим неблагоприятен прогностичен фактор, една от най-важните индикации в момента е употребата на ритуксимаб в комбинация със схема CHOP като първа линия на лечение при пациенти в старческа възраст с DLCL. Многоцентрово рандомизирано групово проучване на GELA сравнява ефикасността и токсичността на схемите CHOP и R-CHOP при лечението на нелекувани преди това възрастни пациенти с DLCL. Получените резултати изглеждат много обнадеждаващи: в групата пациенти, лекувани по схемата R-CHOP, честотата на AR се повишава от 60 на 76%, а 2-годишната обща преживяемост се увеличава от 57 на 70% в сравнение с пациентите, лекувани с програмата CHOP. В същото време не е регистрирано увеличение на броя на страничните ефекти. Тази информация по-късно беше потвърдена от резултатите от 4-годишно проследяване: 4-годишната обща преживяемост е с 12% по-висока от тази при използване на схема CHOP-21.(съответно 47 и 59%) [12]. R-CHOP е признат като стандарт за грижа за пациенти над 60 години. Лимфомът на мантийната зона е идентифициран за първи път в класификацията REAL. В миналото са използвани различни термини: в класификацията на Кил се нарича "центроцитен лимфом", за да се разграничи от лимфома на фоликуларния център; нямаше точно определение в работната формулировка и следователно при някои пациенти морфолозите диагностицираха "дифузен дребноклетъчен лимфом с разделени ядра" (в 50-60% от случаите), а в други случаи - "фоликуларен дребноклетъчен лимфом с разделени ядра" (в 33% от случаите). Лимфомът на зоната на мантията се счита за вариант на НХЛ с лоша прогноза. Във връзка с неотдавнашното изолиране на мантелноклетъчен лимфом (MCL) е трудно да се говори точно за честотата на поява; смята се, че това е 6% от всички НХЛ. Първоначално туморът има нодуларен модел на растеж, който се заменя с дифузен с прогресирането на заболяването. Преживяемостта варира в широки граници (медиана - 30-56 месеца) и е най-дълга при нодуларния вариант. Биологичните особености и терапевтичните подходи в момента се изучават интензивно. Това се дължи на факта, че при лимфома на зоната на мантията не е възможно да се предвиди хода на заболяването и прогнозата като цяло е изключително неблагоприятна. Използването на стандартни подходи (монотерапия с хлорамбуцил, схеми на COP, CVP) не дава обнадеждаващи резултати. Използването на флударабин, FC и FMC режими е малко по-ефективно. Комбинациите с антрациклини (CHOP и неговите варианти) се признават за по-ефективни.
Литература1. Класификация на туморите на Световната здравна организация. Тумори на хемопоетичните и лимфоидните тъкани, изд. от E.S. Jaffe, N.L. Харис, Х. Стайн, Дж. Vardiman, lARCPress, Лион, 2001, 351 p. 2. Aviles A., Duque G. Левкемия иЛимфом, 1996; 20 (5-6): 495-499. 3. Hollema H., Poppema S., Hum. Pathol., 1988; 19:1053. 4. Клинична оценка на REAL-WHO-Classification, The Non Hodgkins Lymphoma classification Project, Blood, 1997, 89: 3909-3918. 5. Круглова Г.В., Финогенова И.А. Ново в онкологията. Сборник научни трудове Под. изд. И.В. Поддубная, Н.А. Огнерубова, брой 2, Воронежски университет, 1997, с. 6-11. 6. Jones S.E., Fuks Z., Bull M. et al., Cancer 1973; 31:806. 7. Horning S.J., Semin Oncol 1993; 20 (доп. 5): 75-88. 8. Harris N.L., Jaffe ES, Stein H. et al., Blood, 1994; 84:1361. 9. Анон, Кръв, 1997; 89:3909-3918. 10. Armitage J.O., Weisenburger D.D. J. Clin Oncol J., 1998; 16:2780-2795. 11. Pfreundschuh M., Trumper L., Kloess M. et al., Ann Oncol., 2002; 13: доп. 2, 081а. 12. Coiffier B. New Eng J Med, 2002; 346:235-242.
СТАТИСТИКА ПО ТЕМА
Според статистиката във възрастовата група от 25 до 74 години около 30% от населението има потвърдена патология на ставите. Остеоартритът (ОА) е най-честата форма на увреждане на ставите и една от основните причини за инвалидност в света. Съществуват обаче нови методи, които могат да забавят прогресията на заболяването и да подобрят прогнозата.