Муковисцидоза причини, диагностика, лечение
Етиология и честота на кистозна фиброза. Кистозната фиброза (MIM #219700) е автозомно рецесивно епително йонно транспортно заболяване, причинено от мутации в гена на трансмембранния регулатор на кистозната фиброза (CFTR). Въпреки че кистозната фиброза се среща при всички раси, тя е заболяване предимно на северноевропейците.
Честотата накистична фиброзапри живородени варира от 1 на 313 в Южна Алберта в Канада до 1 на 90 000 в азиатското хавайско население. В САЩ кавказците имат честота 1 на 3200.
Патогенезата на кистозната фиброза
ПротеинътCFTRобразува регулиран от цикличен аденозин монофосфат (cAMP) транспортен канал за хлорид, от който зависят други йонни канали. CFTR поддържа хидратацията на секрецията в дихателните пътища и жлезистите канали, като позволява транспортирането на хлорид и ограничава загубата на натрий.
Дисфункцията наCFTRможе да засегне много различни органи, особено органите, произвеждащи слуз, включително горните и долните дихателни пътища, панкреаса, жлъчната система, мъжките репродуктивни органи, червата и потните жлези.
Гъст и вискозен секрет в белите дробове напациентис кистозна фиброза пречи на мукоцилиарното пространство, инхибира функцията на естествените антимикробни пептиди, осигурява среда за растеж на патогенни микроорганизми и възпрепятства преминаването на въздуха. През първите месеци от живота в тази тайна се колонизират бактерии, които причиняват възпалителна реакция.
Освобождаването на провъзпалителницитокини, антибактериални ензими, както и бактериални ензими уврежда бронхиолите. Повтарящите се цикли на инфекция, възпаление и разрушаване на тъканите намаляват количеството функционална белодробна тъкан и в крайна сметка водят до дихателна недостатъчност.
Нарушеният транспорт нахлоридив панкреатичния канал повишава вискозитета на секрецията и води до задържане на храносмилателни ензими в панкреаса, което в крайна сметка причинява панкреатична фиброза.
Фенотип и развитие на кистозна фиброза
Класическикистична фиброзасе диагностицира в ранна детска възраст, въпреки че приблизително 4% от случаите се диагностицират в зряла възраст; 15-20% от пациентите имат мекониум илеус при раждането, останалите по-късно развиват хронични респираторни оплаквания (ринит, синузит, обструктивна белодробна болест) или забавяне на растежа, или и двете.
Забавянето на растежа се причинява от комбинация от повишен енергиен разход порадихронични белодробни инфекциии малабсорбция от екзокринна панкреатична недостатъчност. Между 5 и 15% от пациентите с кистозна фиброза нямат панкреатична недостатъчност. Повече от 95% от мъжете с кистозна фиброза имат азооспермия поради вродена двустранна липса на семепровода.
Развитието на белодробна патологияе основната причина за смърт и инвалидност. Повечето пациенти умират от дихателна и дяснокамерна недостатъчност, причинена от смърт на белодробния паренхим и високо белодробно съпротивление (cor pulmonale); Средната възраст на оцеляване в Северна Америка е 33 години.
В допълнение къмкистична фиброза, мутациите в CFTR гена са свързани с редица заболявания, включително обструктивна азооспермия, идиопатичен панкреатит, широко разпространени бронхиектазии, алергична бронхопулмонална аспергилоза и бронхиална астма. Някои от тези заболявания са причинени от мутации в един от CFTR алелите; други, като кистозна фиброза, възникват само ако има мутации и в двата CFTR алела. Пряка причинно-следствена роля на CFTR мутантни алелидоказани за някои, но не за всички изброени заболявания.
Корелация между специфичниCFTRмутантни алели и тежестта на заболяването съществува само за панкреатична недостатъчност. Незначителните мутации или полиморфизми в CFTR алела могат да променят ефективността на протеиновия сплайсинг или узряване, като по този начин разширяват спектъра на патологията, свързана с някои мутации.
В допълнение, някои мутации вCFTRпричиняват прояви на заболяване само в определени тъкани; например, някои мутации, които увреждат ефективността на сплайсинг, са по-ефективни в производните на вълчия канал, отколкото в други тъкани поради тъканно-специфичното изискване за транскрипт и протеин в пълен размер. Факторите на околната среда, като излагането на тютюнев дим, значително увеличават тежестта на белодробното заболяване при пациенти с кистозна фиброза.
Характеристики на фенотипните прояви на кистозна фиброза: • Възраст на поява: от новородено до възрастен • Прогресивна белодробна патология • Екзокринна панкреатична недостатъчност • Обструктивна азооспермия • Повишени хлориди в потта • Забавяне на растежа • Мекониум илеус
Лечение на кистозна фиброза
Тъй като повече от 1000 различни мутации и варианти са описани в CFTR гена, диагнозата муковисцидоза в САЩ обикновено се основава на клинични критерии и нива на хлорид в потта. При 1-2% от пациентите с кистозна фиброза концентрацията на хлориди в потта е в нормалните граници; въпреки това, обикновено кистозната фиброза при тези пациенти позволява диагностицирането на абнормни измервания на разликите в трансепителния потенциал на носната лигавица.
Понастоящем пълното излекуване на кистозната фиброза не е възможно, въпреки симптоматичното лечениеувеличи средната продължителност на живота от ранна детска възраст до 30-40 години. Целите на медицинските грижи за кистозна фиброза са елиминиране на белодробните секрети, лечение на белодробни инфекции, заместителна терапия с панкреатични ензими, адекватно хранене и предотвратяване на чревна обструкция.
Въпреки че лечението забавя развитието на белодробно заболяване, единственото ефективно лечение на дихателна недостатъчност при кистозна фиброза е белодробна трансплантация. Заместителната терапия с панкреатични ензими и добавянето на мастноразтворими витамини са ефективни при лечението на малабсорбция; въпреки това повишените енергийни нужди и анорексията при много пациенти изискват и допълнителен прием на калории. Повечето пациенти също се нуждаят от обширни консултации и много от тях съобщават за психологическите ефекти от наличието на хронично тежко заболяване.
През 2004 г. Американският колеж по медицинска генетика, Центровете за контрол и превенция на заболяванията на САЩ и Фондацията за кистозна фиброза препоръчаха въвеждането на неонатален скрининг за кистозна фиброза, тъй като откриването на заболяването в неонаталния период може да предотврати недохранването, наблюдавано при клинично недиагностицирани пациенти с панкреатична недостатъчност. Дългосрочното въздействие върху преживяемостта и хода на белодробната патология все още не е ясно.
Риск от наследяване на кистозна фиброза
Емпиричният риск за една двойка да има дете с кистозна фиброза варира значително в зависимост от честотата на кистозна фиброза в различните етнически групи. За жителите на САЩ от северноевропейски произход без фамилна анамнеза за CF, емпиричният риск за всеки родител да бъде носител е приблизително 1 на 29, следователно рискът от раждане на засегнато дете е 1 на 3200.
За семействадвойки, които вече имат дете с кистозна фиброза, имат риск 1 към 4 за следващите деца да имат кистозна фиброза. Американският колеж по акушерство и гинекология одобри тези препоръки. Според данни от 2004 г. до 25% от бременните жени в Съединените щати се изследват за кистозна фиброза.
Пренаталната диагностика се извършва чрез идентифициране на мутации в CFTR гена в ДНК, получена от фетални тъкани, като хорионни въси или амниоцити. Ефективното откриване на болни фетуси обикновено изисква мутациите, които причиняват кистозна фиброза в семейството, вече да са известни.
Пример за кистозна фиброза. Момченцето Ж.Б., на 2,5 години, е насочено в педиатрична клиника за установяване на причините за забавяне на растежа. В ранна детска възраст детето има диария и коремни спазми, които преминават след смяна на адаптираното мляко. Когато обикновената храна беше добавена към диетата, детето разви изпражнения с неприятна миризма, съдържащи несмлени частици храна. През втората година от живота си момчето не расте добре, развива хронична кашлица и чести респираторни инфекции.
В семейството никой не е имал нисък ръст,недохранванеили белодробни заболявания. При физически преглед теглото и височината на детето са под 3-ия персентил, а обиколката на главата е 10-ти персентил. Отбелязани са тежък памперсен дерматит, разпръснати хрипове и леко разширение на нокътните фаланги. Останалите находки са в норма.
След кратко обсъждане на възможните причини за заболяването,педиатърътназначи няколко теста, включително определяне на концентрацията на хлорид в потта с йонофореза с пилокарпин; нивото на потните хлориди е 75 mmol/l (нормално