Нарушения на метаболизма на билирубина

Доброкачествена (функционална) хипербилирубинемия

Доброкачествената (функционална) хипербилирубинемия (пигментна хепатоза) е заболяване, свързано с наследствени нарушения на метаболизма на билирубина (ензимопатии), проявяващи се с хронична или интермитентна жълтеница без изразена първична промяна в структурата и функцията на черния дроб и без явни признаци на хемолиза (с изключение на първична хипербилирубинемия) и холестаза (с изключение на синдрома на Byler).

Функционалните хипербилирубинемии включват:

  • Синдром на Crigler-Najjar I и II тип;
  • Синдром на Гилбърт;
  • Синдром на Дъбин-Джонсън;
  • Роторен синдром;
  • Синдром на Byler;
  • Синдром на Луси-Дрискол;
  • Синдром на Meilengracht;
  • синдром на Aagenes;
  • първична хипербилирубинемия.

Синдром на Crigler-Najjar

Синдромът на Crigler-Najjar е вродена фамилна нехемолитична жълтеница с сърцевина в резултат на пълната липса на уридиндифосфат глюкоронил трансфераза (UDGT) - тип I или намаляване на нейната активност, тип II.

Синдромът на Crigler-Najjar е генетично обусловен процес. Типът на наследяване е автозомно рецесивен. Дефект в UDFGT гена. При липса или рязко намаляване на активността на UDPHT, серумното ниво на неконюгиран билирубин рязко се повишава. Проникването му в клетките и митохондриите води до блокиране на окислително-фосфорилиращите реакции, особено в хипоталамуса, опашното ядро, подкоровите ядра и малкия мозък. Среща се предимно при деца, при тип II в някои случаи пациентите живеят до средна възраст.

Основната проява е жълтеницата.

Тип I. Неконюгираният серумен билирубин се повишава до 40-450 mg/l с фекален уробилиноген под 100 mg/l. Ядренажълтеницата се проявява чрез билирубинова енцефалопатия под формата на хипотония, летаргия, както и рязко инхибиране или дори липса на смукателен рефлекс, неврогенно и метаболитно недохранване при деца, опистотонус, спастичност. Използването на индуктори на микрозомални ензими не е ефективно.

Тип II. Неконюгиран серумен билирубин се повишава до 200 mg/l, клиничните симптоми са по-слабо изразени. Жълтеницата рядко достига степен на ядрена. Ефектът от фототерапията и индукторите на микрозомалните ензими е добър. В дългосрочен план могат да се развият глухота, хореоатетоза, невромускулни и личностни аномалии и зъбна хипоплазия.

Диференциална диагноза се извършва с други видове хипербилирубинемия, вродени аномалии на черния дроб и жлъчната система, ядрена жълтеница на новородени с различна етиология.

При тип I: фототерапия, обменни трансфузии, плазмафереза ​​като подготовка за чернодробна трансплантация.

При тип II: фототерапия, симптоматична медикаментозна терапия.

При тип I пациентите умират през първите 18 месеца от живота си; при тип II продължителността на живота достига 50 години или повече.

Синдром на Гилбърт

Синдромът на Gilbert е хронична фамилна неконюгирана хипербилирубинемия, която често се появява в пубертета и има доброкачествено протичане.

Разпространението е най-малко 5% от населението. Съотношението мъже и жени е 4:1.

Синдромът на Гилбърт е генетично обусловен процес. Типът на наследяване е автозомно доминантен. Генетичен дефект в гена, кодиращ UDFHT, определя леко намаляване на активността на UDFHT; улавянето и билирубинът също се нарушават.

Има "вроден" вариант на синдрома на Гилбърт (клиничните прояви се развиват на възраст 1-30 години) и синдром,клинични прояви, които се проявяват след остър хепатит.

Характерна е триада от признаци: жълтеница с различна тежест, ксантелазма на клепачите и честота на симптомите. Жълтеницата най-често се проявява с иктер на склерата, тъпа жълтеникавост на кожата, особено на лицето, понякога частично пожълтяване на краката, дланите, подмишниците и назолабиалния триъгълник. Заболяването е свързано с генерализирана дисплазия на съединителната тъкан. Клиничните прояви на заболяването могат да бъдат обща слабост, депресия, лош сън, затруднена концентрация. Типично засилване на жълтеницата се наблюдава след пиене на алкохол, инфекции, емоционален и физически стрес, прием на редица лекарства, гладуване и повръщане.

Диагнозата се основава на идентифицирането на фамилна анамнеза (лека жълтеница в членовете на семейството на пациента), често повишаване на хемоглобина, хипербилирубинемия (по-малко от 100 mg / l) със значително преобладаване на индиректната фракция, резултатите от молекулярно-генетично изследване и функционални тестове.

Функционални тестове:

  • Тест на гладно. Пациентът приема храна с енергийна стойност 400 kcal/ден в продължение на 48 часа. Серумният билирубин се определя преди теста сутрин на празен стомах и след 48 часа. Пробата се счита за положителна, когато се повиши с 50-100%.
  • никотинов тест. Интравенозно се прилагат 40 mg никотинова киселина, докато нивото на билирубина в кръвта рязко се повишава.
  • Тест за рифампицин: въвеждането на 900 mg рифампицин води до рязко повишаване на нивото на билирубина в кръвта.
  • Тест за фенобарбитал: назначаването на фенобарбитал в доза от 3 mg / kg / ден в продължение на 5 дни води до намаляване на нивото на билирубина в кръвта.

Молекулярно-генетично изследване:откриването на полиморфизъм (мутация) на гена UGT1A1 потвърждава синдрома на Гилбърт

Чернодробна пункция се извършва само при съмнение за други заболявания. Микроскопски се откриват отлагания на липофусцин в центъра на лобулите.

Диференциална диагноза се извършва с други видове хипербилирубинемия, хемолитична анемия, шънтова хипербилирубинемия, постхепатална хипербилирубинемия.

Ограничаване на провокиращи фактори (алкохол, инфекции, физическо и психическо претоварване), лекарства - конкуренти на глюкоронацията или изместване на билирубина от връзката му с албумин (орални контрацептиви, сулфонамиди, хепарин, салицилати). Възможно е да се използват лекарства - индуктори на микрозомални ензими.

Добре. Продължителността на живота не е ограничена.

Синдром на Дъбин-Джоунс

Синдромът на Dubin-Jones е вродено фамилно нарушение на екскрецията на конюгиран билирубин в жлъчните пътища, съчетано с отлагане на пигмент в чернодробните клетки и умерено уголемяване на черния дроб.

Среща се при 0,2–1,0% от населението.

Причина за заболяването

Неуспехът на ATP-зависимата транспортна система на хепатоцитите (тубулите) води до нарушен транспорт на конюгиран билирубин в жлъчката и неговия рефлукс от хепатоцитите в кръвта. Патогенезата се състои в недостатъчен транспорт на конюгиран билирубин както в, така и извън хепатоцита.

Дебютът на заболяването може да бъде на всяка възраст, по-често при мъже от 2 до 30 години. При жените дебютът е типичен след прием на хормонални контрацептиви и по време на бременност.

Повтарящата се жълтеница обикновено протича без сърбеж. Открива се умерена хепатомегалия, възможна е спленомегалия. Болката е локализирана в десния хипохондриум с периодично усилванетип жлъчна колика, придружена от тежки диспептични симптоми, умора, субфебрилно състояние.

Диагностика

Лабораторна диагностика. Определяне на конюгирана и неконюгирана хипербилирубинемия до 100 µmol / l, билирубинурия. Други чернодробни тестове не се променят или се променят леко. Има повишаване на нивото на копропорфирин I и намаляване на нивото на копропорфирин III в урината. При провеждане на тест с бромсулфалеин се определя повишаване на нивото му в кръвта 2 часа след приложението.

При провеждане нахолецистография сянката на жлъчния мехур липсва, отстраняването на контраста в кухината на жлъчния мехур е бавно.

Прихистологично изследване на чернодробна биопсия се открива натрупване на меланиноподобен пигмент от жълто-кафяв до черен ("шоколадов черен дроб"). Микроскопски - отлагането на липофусцин в центъра на лобулите, липсва фиброза.

Диференциална диагноза се извършва с други видове хипербилирубинемия, синдром на Кароли (кистозна експанзия на интрахепаталните жлъчни пътища), хепатит, първична билиарна цироза, индуцирана от лекарства холестаза, синдром на Zieve.

Възможна форма на синдрома на Dubin-Jones е синдромът на Buerck - липохромна хепатоза, но без жълтеница, със значителна хепатоспленомегалия.

Роторен синдром

Синдромът на Ротор е идиопатична фамилна доброкачествена хипербилирубинемия с адекватно повишаване на конюгиран и неконюгиран билирубин.

Синдромът на Ротор е генетично обусловен патологичен процес. Нарушението на наследствеността се определя от автозомно-доминантния тип. В същото време се нарушава поглъщането на неконюгиран билирубин от хепатоцитите, промяната в неговата глюкоронация и екскреция, последвана от рефлукс на билирубин в кръвта.

Клиниката е подобна на синдрома на Dabin-Johnson. Често се развива при момчета по време на пубертета. Тежестта на хроничната жълтеница на кожата и лигавиците, нейната интензивност зависи от провокиращите фактори. Хепато- и спленомегалия липсват.

Диагностика

Лабораторна диагностика. Открива се хипербилирубинемия до 100 µmol / l (показателите на директния и индиректния билирубин са еднакво повишени), билирубинурия.

Абсорбцията на бромсулфалеин от черния дроб е нарушена, няма втори пик в концентрацията в кръвта (както при синдрома на Dabin-Johnson).

Прихолецистография жлъчният мехур се контрастира.

Прихистологично изследване на чернодробна биопсия се открива финокапкова мастна дегенерация на хепатоцити, главно по жлъчните капиляри.

Диференциална диагноза се извършва с други видове хипербилирубинемия, хепатит, първична билиарна цироза, лекарствена холестаза, постхепатитна доброкачествена хипербилирубинемия.

Семейна доброкачествена рецидивираща холестаза

Холестазата е свързана с хипоплазия на лимфните съдове на черния дроб и други органи. Проявата на клиничните симптоми се проявява в неонаталния период с последващи възможни рецидиви при възрастни. Болните развиват лимфедем, дефицит на мастноразтворими витамини. Клиничната картина е типична за хепатомегалия и нарушена чернодробна функция. Хистологично определена интрахепатална холестаза с гигантска клетъчна трансформация.

Дефицитът на витамин Е води до прогресивна гръбначна дегенерация на малкия мозък (синдром на Пермутер).

Злокачествена фамилна холестаза

Развива се през първата година от живота. Заболяването се проявява с жълтеница със сърбеж, хепатоспленомегалия, хеморагичен синдром. продължаваобразуването на перипортална фиброза и пролиферация на жлъчните пътища. Прогнозата е лоша.

Синдром на Луси-Дрискол

Синдромът на Lucy-Driscoll е автозомно-рецесивно наследствено състояние, което се развива при всички деца, родени от една и съща майка и страдащи от това заболяване. Заболяването се проявява през първите четири дни от живота на детето с тежка хипербилирубинемия до керниктер. Нарушаването на конюгацията на билирубина се дължи на наличието на инхибитор на UDPHT в майчиното мляко. Спирането на кърменето води до възстановяване.

Първична хипербилирубинемия

Първичната хипербилирубинемия е рядко заболяване, свързано с прекомерно производство на билирубин в костния мозък. Причината е неефективната еритропоеза (преждевременно разрушаване на незрелите еритроцитни прекурсори в костния мозък). В периферната кръв разрушаването на еритроцитите става с нормална скорост. Клинично заболяването се проявява с компенсирана хемолиза.