Нестероидни противовъзпалителни средства за мигрена, №05
Разглеждат се лекарства от различни фармакологични класове, използвани за премахване на мигренозни пристъпи. Доказано е, че комбинацията от нестероидно противовъзпалително лекарство и триптан е по-ефективна от употребата им самостоятелно, тъй като действат
Основната цел на лечението на мигренозен пристъп е облекчаване на главоболието и свързаните с него симптоми. Успешното облекчаване на пристъп кара пациента да се придържа към предписаното лечение, подобрява качеството му на живот. Днес за лечение на мигренозен пристъп се използват лекарства от различни фармакологични класове, които в по-голяма или по-малка степен отговарят на горните изисквания [1] (Таблица 1).
Въпреки широката гама от лекарства за лечение на мигрена, все още няма пълно съгласие при оценката на тяхната ефективност. От една страна, по този проблем са натрупани голям брой изследвания и в същото време само няколко от тях отговарят на изискванията на медицината, базирана на доказателства (стандарт GCP (Good Clinical Practice)) и препоръките на Международното дружество по главоболие (The International Headache Society, IHS).
Международните европейски препоръки наричат нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) средство за избор за облекчаване на мигренозни пристъпи с лека и умерена интензивност. Проведени са рандомизирани клинични проучвания (RCT) за ефикасността на ацетилсалицилова киселина [3–6], ибупрофен [7, 8], диклофенак [9–11], метамизол [12], феназон [13], толфенамова киселина [14] и парацетамол [15]. Доказано е, че комбинацията от ацетилсалицилова киселина с парацетамол и кофеин е много ефективна при мигрена и има предимства предотделно прилагани компоненти [16–18]. Интравенозно приложената ацетилсалицилова киселина облекчава мигренозните пристъпи по-добре от подкожно приложен ерготамин [19]. Комбинацията от ацетилсалицилова киселина с метоклопрамид е толкова ефективна, колкото суматриптан [20]. Ефервесцентният аспирин (1000 mg), ибупрофен (400 mg) и суматриптан (50 mg) са еднакво ефективни при мигрена два часа след приложението [21, 22]. Плацебо-контролирано проучване показва, че калиевата сол на диклофенак под формата на саше (50 и 100 mg) е толкова ефективна, колкото суматриптан (100 mg) за спиране на мигрена [10, 11]. Селективният тип 2 COX инхибитор valdecoxib (20-40 mg) също намалява мигренозната болка [23].
Европейската федерация на неврологичните дружества (EFNS) препоръчва използването на НСПВС за лечение на мигрена, чиято ефективност е доказана в рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания [24] (Таблица 2).
За облекчаване на мигрена се препоръчват предимно НСПВС с бързо натрупване в плазмата (Tmax) и кратък полуживот (T1 / 2), което осигурява бързото развитие на аналгезия и безопасността на лекарството, когато се използва многократно. През последните години бяха създадени модифицирани форми на добре познати НСПВС (диклофенак калиева сол (Voltaren Rapid), ибупрофен под формата на L-аргининова сол (Faspic) и декскетопрофен трометамол (Dexalgin)) с променени физикохимични, фармакодинамични и фармакокинетични параметри, позволяващи бързо начало на аналгезия (Таблица 3).
Ефективността на НСПВС при мигрена е свързана с потискане на неврогенното възпаление в менингите. Противовъзпалителната активност на лекарствата се осъществява благодарение на антиексудативното действие и намаляването на алогеннитедействие на възпалителни медиатори. Антиексудативните свойства причиняват намаляване на възпалителния оток, който упражнява механичен натиск върху рецепторите за болка в тъканите. Инхибиторният ефект на тези лекарства върху производството и активността на възпалителни медиатори намалява ефекта върху нервните окончания на биологично активни вещества като субстанция Р, калцитонин ген-свързан пептид (CGRP), простагландини, брадикинин, хистамин и серотонин. Важно е да се отбележи, че инхибирането на синтеза на простагландин намалява чувствителността на рецепторите за болка, причинена от тях, към действието на други химични и механични стимули. Намаляването на биосинтезата на простагландин корелира повече с аналгетичния ефект на НСПВС, отколкото с противовъзпалителния им ефект.
В централната нервна система НСПВС имат аналгетичен ефект чрез инхибиране на синтеза на простагландини (PGE1-, PGE2- и PGF2-алфа), които участват в предаването на информация за болка. Смята се, че намаляването на нивото на простагландините в ЦНС води до потискане на болката поради увеличаване на освобождаването на норепинефрин и увеличаване на неговия стимулиращ ефект върху алфа-адренергичните рецептори. Доказано е също, че низходящата инхибиторна серотонинергична система участва в централния аналгетичен ефект на ненаркотичните аналгетици и НСПВС и това действие се осъществява по-специално чрез серотониновите рецептори на гръбначния мозък и сензорното ядро на тригеминалния нерв. Като цяло, аналгетичната активност на много НСПВС срещу възпалени тъкани не е по-ниска от активността на наркотичните аналгетици [1, 2].
Ацетилсалициловата киселина се използва за лечение на болка повече от 100 години. Понастоящем се използва за лечение на леки до умерени мигренозни пристъпи в доза от 1000 mg. Максималната плазмена концентрация се наблюдава след 1-2 часа.Оплакванията от стомашно-чревния тракт (диспепсия, язва, кървене) са клас-специфични странични ефекти за всички НСПВС, независимо от начина на приложение. Тяхната честота и тежест зависи от дневната доза, продължителността на употребата на ацетилсалицилова киселина и наличието на рискови фактори. Има гадене, повръщане, гастралгия, диария, ерозивни дефекти на стомашната лигавица и дванадесетопръстника, до кървене. При деца под 12-годишна възраст приемането на аспирин на фона на настинки може да провокира появата на синдром на Reye (остра токсична енцефалопатия, придружена от мастна дегенерация на вътрешните органи, главно черния дроб и мозъка).
Парацетамолът по своята аналгетична активност не отстъпва на аспирина. Ефективността на лекарството при мигрена обаче е по-ниска от тази на ацетилсалициловата киселина. Това се дължи на липсата на противовъзпалително действие на парацетамола, а асептичното неврогенно възпаление на твърдата мозъчна обвивка е от ключово значение за формирането на болка при мигрена. Максималната плазмена концентрация се определя след 30-90 минути. Скоростта на абсорбция се забавя при хранене, антиациди, активен въглен. Лекарството има ниска токсичност и практически няма улцерогенна активност. В редки случаи са отбелязани алергични реакции. При продължителна употреба на високи дози е възможен хепатотоксичен ефект.
Диклофенак (Voltaren) превъзхожда много НСПВС по отношение на аналгетичния ефект. Бърза и мощна аналгезия настъпва 15–30 минути след интрамускулно приложение на диклофенак натриева сол (75 mg) и 15 минути след перорално приложение на диклофенак калиева сол под формата на саше (Voltaren Rapid, 50 mg) [10]. Голямо рандомизирано проучване показа, че ефективността на калиясолта на диклофенак е сравнима със суматриптан при лечението на много мигренозни пристъпи [11] (Таблица 4). Максималната концентрация на лекарството в кръвта при интрамускулно инжектиране на натриева сол и поглъщане на калиева сол се наблюдава след 20 минути. При краткотрайна употреба на Voltaren Rapid страничните ефекти са незначителни и малко [29].
Ибупрофен, напроксен, кетопрофен, кеторолак се абсорбират добре, когато се приемат перорално. Сред тях кеторолак има най-изразена аналгезия. Максималната плазмена концентрация след приемане на кеторолак се наблюдава след 30-34 минути, ибупрофен и напроксен след 1-2 часа и 5 часа след приемане на кетопрофен. Индуцираната от НСПВС гастроентеропатия е по-честа при кеторолак, по-рядко при ибупрофен. При продължителна употреба на кеторолак се увеличава вероятността от нарушена чернодробна и / или бъбречна функция, както и тромбоцитопения и анемия.
Напоследък, за да се повиши ефективността на лечението на тежка мигренозна атака, беше предложено да се комбинират НСПВС и триптан. Убедително е доказано, че фиксираната комбинация от sumatriptan (50 mg) и naproxen sodium (500 mg) е по-ефективна за облекчаване на мигренозен пристъп от монотерапията с тези лекарства [25]. Главоболието след 2 часа се подобрява значително повече при пациенти, приемащи фиксирана комбинация от суматриптан с напроксен (65%), отколкото при пациенти, получаващи монотерапия със суматриптан (49%) или напроксен (46%) (P Тази статия е изготвена с подкрепата на Novartis.
А. В. Амелин, доктор на медицинските науки, професор
ГБОУ ВПО СПбГМУ им. акад. I. P. Pavlova Министерство на здравеопазването и социалното развитие на България, Санкт Петербург