Ролята на бифосфонатите при рак на простатата, уебсайт на уролозите на Беларус
Поляков С.Л., Ролевич А.И.
Честотата на рак на простатата (PC) в Република Беларус през последните 10 години почти се е удвоила от 19,1 (през 1996 г.) до 36,7 на 100 000 души население през 2005 г. [1]. За съжаление все още в голям процент от случаите се откриват широко разпространени форми на рак на простатата, в повечето от които има далечни метастази, предимно в костите на скелета.Освен това при значителен брой пациенти с локализиран и локално напреднал рак на простатата по време на лечението се развиват костни метастази. По този начин в Република Беларус има значителен брой пациенти с рак на простатата със злокачествено увреждане на скелетната система.
При пациенти с рак на простатата с далечни метастази рискът от костни усложнения е по-висок в сравнение с пациенти с други злокачествени новообразувания. Първо, при пациенти, получаващи дългосрочна хормонална терапия, по-често се наблюдава клинично значимо намаляване на костната маса [2]. На второ място, метастатичното увреждане на костната тъкан причинява локални и системни метаболитни нарушения в костната тъкан, което води до нарушаване на целостта на костта.
Костните метастази са най-честата причина за силна болка при пациенти с рак на простатата, което често изисква палиативна лъчетерапия на болезнената област. В допълнение, костните метастази могат да доведат до други скелетни усложнения, като патологични фрактури, компресия на гръбначния мозък и необходимост от ортопедична операция за лечение или предотвратяване на функционална недостатъчност на носещите тежестта кости на индивида. Всички тези усложнения водят до значително влошаване на качеството на живот на пациентите с рак на простатата.
Въз основа на това, основната цел на лечението на пациенти с рак на простатата с костни метастази е да се сведе до минимум разрушаването на костите и да се предотвратикостните усложнения, описани по-горе. Това може да осигури по-високо качество на живот на пациентите с РПЖ и да предотврати бързото влошаване на техния статус (общо състояние), което в някои случаи може да удължи живота на някои пациенти.
В исторически план бифосфонатите са били широко използвани при пациенти със скелетен рак на гърдата. Преди появата на золедроновата киселина този клас лекарства не осигуряваше клинично значима полза при пациенти с РПЖ и други солидни тумори. Едва през последните години беше установено, че золедроновата киселина е единственият бифосфонат с доказана ефикасност при пациенти с костни метастази от РПЖ.
БИСФОСФОНАТИ
Бисфосфонатите са група лекарства, които са аналози на пирофосфата, в които кислородът във веригата фосфор-кислород-фосфор е заменен с въглерод, който осигурява връзката на тези вещества с минералната повърхност на костта.
Различни модификации в структурата на веригата, която осигурява взаимодействие с костта, определят ефективността на различни бифосфонати. Бисфосфонатите от първо поколение, етидронат и клодронат, се считат за най-малко ефективни. От тези две лекарства клодронатът е най-широко използваният, главно за облекчаване на болка в костите, причинена от костни метастази. Памидронатът е бифосфонат от второ поколение, който често се използва за предотвратяване на скелетни усложнения при рак на гърдата и мултиплен миелом [3]. Лекарствата от трето поколение - ибандронат и золедронат (золедронова киселина) - са над 100 пъти по-ефективни от клодронат, което позволява да се предписват в много по-ниски дози и да се прилагат интравенозно под формата на по-кратки инфузии (15 минути срещу 120 минути за клодронат и памидронат).
Пероралните бифосфонати имат значителнонедостатъци, дължащи се на лоша абсорбция на лекарството в червата (по-малко от 5% от приетата доза) и необходимостта от забавяне на приема на храна след поглъщане.
МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ НА БИСФОСФОНАТИТЕ
При костни метастази костната тъкан се унищожава от остеокласти под въздействието на стимулиращия ефект на туморните клетки с помощта на различни фактори, които включват: пептид, свързан с паратироидния хормон, интерлевкин-6, -1, фактор на туморна некроза-α и възпалителен протеин на макрофагите-1α [5]. Такова костно разрушаване възниква както при остеолитични, така и при остеобластни метастази и в крайна сметка води до костни усложнения на рак. Костната резорбция може да се генерализира при развитието на вторичен хиперпаратироидизъм поради хипокалциемия, причинена от засилен остеобластен процес в костите [6]. Хормоналната антиандрогенна терапия, водеща до остеопороза, може да допринесе за това костно разрушаване и прогресията на костните метастази [7].
При пациенти с РПЖ с костни метастази нивото на маркерите за образуване и разрушаване на костите се повишава и това ниво обикновено е пропорционално на разпространението на скелетно увреждане [8]. Бисфосфонатите упражняват своето действие чрез пряко и непряко инхибиране на остеокластите. По време на остеолизата остеокластите абсорбират бифосфонати, фиксирани върху повърхността на костта, което води до дисфункция на остеокластите и забавяне на остеолизата. В допълнение, бифосфонатите могат да повлияят индиректно на функцията на остеокластите, като променят сигнала от остеобластите към остеокластите. По този начин бифосфонатите забавят костната резорбция и могат да доведат до бързо намаляване на нивото на маркерите за костно разрушаване, като степента на това намаление корелира със степента на намаляване на болката [9].
РОЛЯТА НА БИСФОСФОНАТИТЕ ВПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА ОСТЕОПОРОЗАТА ПРИ КОМПЮТЪР
Хормоналната терапия за рак на простатата обикновено включва постигане на ниски нива на тестостерон в кръвта. Многобройни наблюдения показват, че намаляването на нивата на тестостерон се отразява негативно на костната тъкан. По този начин през първите години на хормоналната терапия костната минерална плътност (КМП) намалява с 3-5% годишно. Тази вторична остеопороза увеличава риска от фрактури, предимно на бедрената кост, с 12 пъти [2, 10, 11].
Редица проучвания показват, че бифосфонатите от трето поколение са ефективни при лечението на индуцирана от хормонална терапия вторична остеопороза. В рандомизирано, плацебо-контролирано проучване, включващо 106 пациенти с рак на простатата без далечни метастази, получаващи хормонална терапия, са предписани четири 15-минутни инфузии на 4 mg золедронова киселина с интервал от 3 месеца. или плацебо [12]. При пациентите от групата на золедронова киселина КМП в лумбалния отдел на гръбначния стълб се повишава с 5,6%, докато в контролната група тази цифра намалява с 2,2%. Няма разлики между групите в честотата на тежките нежелани реакции, включително бъбречната функция.
По-рядкото приложение на золедронова киселина или прилагането на по-малки дози от лекарството също може да бъде ефективно. Така, в двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване на золедронова киселина или плацебо при жени в постменопауза с намалена КМП, прилагането на този бифосфонат в доза от 4 mg 1 път годишно или 0,25-1 mg 1 път на 3 месеца. значително повишена КМП в сравнение с плацебо [13].
Ефикасността на памидронат при лечението на вторична остеопороза при пациенти с рак на простатата също е оценена и потвърдена в рандомизирани проучвания. Така еднократна инфузия на 90 mg памидронат води до повишаване на BMD в сравнение с плацебо в малъкдвойно-сляпо рандомизирано кръстосано проучване [14]. В друго, по-голямо проучване, интравенозно приложение на 60 mg памидронат веднъж на всеки 3 месеца. предотвратява намаляването на BMD, въпреки че не го повишава в сравнение с първоначалното ниво [15].
РОЛЯТА НА БИСФОСФОНАТИТЕ В ЛЕЧЕНИЕТО НА БОЛКАТА В КОСТИТЕ ПРИ ПАЦИЕНТИ С PCA
Нерандомизирани проучвания, използващи памидронат, също първоначално показват окуражаващи ефекти [23, 24]. Въпреки това, в сборен анализ на две големи, рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания, спонсорирани от фармацевтичната компания Novartis, използвайки същия режим на интравенозна инфузия на 90 mg памидронат на всеки 3 седмици. в рамките на 27 седмици. или плацебо при 378 пациенти с рак на простатата с костна болка, дължаща се на метастази – не е установена значима разлика в групите на плацебо и памидронат в динамиката на болката и честотата на костните усложнения [25].
В малко нерандомизирано проучване Heidenreich et al. [26] оценяват ефективността на ибандронат при симптоматичен РПЖ. Болката в костите намалява при 92% от пациентите, което е придружено от подобрение на общото състояние според скалата на Karnofsky от 55% до 80%.
РОЛЯТА НА БИСФОСФОНАТИТЕ ЗА ПРЕВЕНЦИЯТА НА КОСТНИТЕ УСЛОЖНЕНИЯ
Прогресията на метастазите в костите на скелета при пациенти с рак на простатата може да доведе до редица усложнения, водещи до значително намаляване на качеството на живот. Тези усложнения включват развитие на патологични фрактури, компресия на гръбначния мозък, необходимост от стабилизираща ортопедична хирургия, палиативна външна лъчева терапия или промяна на противоракова терапия за лечение на болка в костите. Честотата на тези усложнения се определя като броя на усложненията за даден период от време, обикновено 1 година.
единствениятПроучването фаза III, което доказва ефективността на золедроновата киселина за предотвратяване на костни усложнения, е проучването Novartis 039 [27, 28]. В проучване на 643 пациенти с рак на простатата с костни метастази и документирана прогресия при хормонална терапия, те са разпределени на случаен принцип в две групи: изследваната група е получила стандартно лечение плюс золедронова киселина (4 или 8 mg) под формата на 15 минути. венозна инфузия от 100 ml на всеки 3 седмици. в продължение на 15 месеца контролната група получава стандартно лечение плюс плацебо. Всички пациенти са получавали 500 mg калций и 400-500 IU витамин D дневно. Критерият за ефективност е честотата на скелетните усложнения. След началото на проучването дозата от 8 mg беше намалена до 4 mg поради риск от бъбречни усложнения при въвеждането на золедронова киселина в тази доза.
Анализ на резултатите от изследването след 15 месеца. след започването му показва, че золедроновата киселина (4 mg) значително превъзхожда плацебо за намаляване на костните усложнения. Така в проучваната група броят на пациентите с ≥ 1 костно усложнение намалява с 25% в сравнение с плацебо (от 33% на 44%; p = 0,021; Фиг. 1) [27], а броят на пациентите с патологични фрактури намалява с 41% (от 13% на 22%; p = 0,015). Освен това, броят на пациентите с костни усложнения от всеки тип е по-нисък в групата на золедронова киселина. Прилагането на золедронова киселина също удължава времето до първото скелетно усложнение с повече от 3 месеца. (Фиг. 2; p = 0.011) [27]. Въпреки че интензитетът на болката се увеличава с течение на времето и в двете групи, болката в костите е по-слабо изразена в групата на золедронова киселина.
Честотата на страничните ефекти на золедроновата киселина не надвишава честотата на страничните ефекти на други азотсъдържащи бифосфонати [29]. Въпреки риска от бъбречнинедостатъчност при използване на золедронова киселина, няма разлики между групите в честотата на повишаване на креатинина в проучването. Единствените странични ефекти, които се различават по честота между групите на плацебо и золедронова киселина, са слабост, анемия, миалгия и пирексия, свързани с грипоподобен синдром.
Резултатите от това проучване станаха основа за одобрението на Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) през 2002 г. на золедронова киселина (Zometa; Novartis Pharmaceuticals Corporation) за лечение на пациенти с рак на простатата с костни метастази, прогресиращи при хормонално лечение [30].
РОЛЯТА НА БИСФОСФОНАТИТЕ ЗА ПРЕВЕНЦИЯТА НА КОСТНИ МЕТАСТАЗИ ПРИ ПК
Има редица наблюдения, които позволяват да се обоснове възможността за профилактично използване на бифосфонати за предотвратяване на развитието и прогресирането на костни метастази при рак на простатата. Така в PCa клетъчните линии памидронатът индуцира смъртта на раковите клетки, докато золедроновата киселина инхибира техния растеж [31]. Бифосфонатите могат да попречат на адхезията на туморните клетки към костния матрикс и да намалят техния инвазивен потенциал [32, 33]. Използването на бифосфонати може да намали броя на остеолитичните метастази при мишки с индуциран PCa [34].
Единственото завършено клинично проучване за ефекта на бифосфонатите върху преживяемостта при хормонално-чувствителен РПЖ е протоколът MRC PR05, който включва 311 пациенти с костни метастази от РПЖ, получаващи хормонална терапия. Тези пациенти са рандомизирани на 520 mg перорален клодронат за 3 години или плацебо [35]. В резултат на това се наблюдава тенденция към повишена преживяемост в групата на клодронат (относителен риск 0,81; p = 0,14). В групата на клодронат средната преживяемост е 36,8 месеца. в сравнение с 28,4 месеца. в групаплацебо. Анализите на подгрупите показват, че колкото по-рано е започнала терапията с клодронат, толкова по-голяма е вероятността за подобряване на преживяемостта. Предвид малкия размер на изследването, тези наблюдения изискват по-нататъшни изследвания в тази област.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Бисфосфонатите са доказали ефективността си при предотвратяване и лечение на остеопороза, управление на болки в костите и предотвратяване на костни усложнения. Понастоящем золедроновата киселина е включена в стандарта за лечение на напреднал РПЖ в много икономически развити страни. Високата цена на последното поколение бифосфонати изключва широкото използване на предимствата им, но допълнително проучване на по-евтини бифосфонати може да доведе до доказване на тяхната ефективност при пациенти с РПЖ.