Ролята на кинуренините в епилептогенезата (клинично и експериментално изследване) – реферат
Таблица на тезата Мелникова, Наталия Викторовна :: 2005 :: Москва
Глава 1. ПРЕГЛЕД НА ЛИТЕРАТУРАТА.
1.1. Метаболизмът на кинуренините.
1.2. Невроактивност на кинуренините.
1.3. Кинуренини и епилепсия.
Глава 2. СОБСТВЕНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ.
2.1 Експериментален материал и методи на изследване.
2.1.1. Характеристики на експерименталния материал.
2.1.2. Проектиране на електроди и електрохимиотроди.
2.1.3. Потапяне и имплантиране на електроди и електрохемотроди.
2.1.4. Създаване на епилептогенен фокус.
2.1.5. Въвеждане в хипокампуса на натриевата сол на пеницилина.
2.1.6. Записване на биопотенциали.
2.1.7. Контрол на локализацията на електрохемотродите.
2.1.8. Техника за изследване на активността на епилептогенен фокус и оценка на ефектите от прилагането на разтвори на кинуренова и ксантуренова киселина.
2.1.9. Апробация на пеницилиновия модел на епилепсия.
2.1.10. Изследване на влиянието на ксантуреновата и кинуреновата киселини върху двигателната активност на плъхове в "открито поле".
2.2. Обща характеристика на пациентите и лицата от контролната група.
2.3. Методи за изследване на деца с епилепсия и лица от контролната група.
2.4. Статистическа обработка на резултатите.
2.4.1. Методи на математическото моделиране.
Глава 3. РЕЗУЛТАТИ ОТ ИЗСЛЕДВАНЕТО.
3.1. Резултатите от интрацеребралното приложение на разтвори на ксантуренова и кинуренова киселина върху активността на епилептогенния фокус в хипокампуса на плъхове.
3.2. Влияние на ксантуреновата и кинуреновата киселини върху двигателната активност на плъхове в "открито поле".
3.3. Клинични и анамнестичнихарактеристики на пациентите.
3.4. Индикатори за нивото на ксантуренова киселина в кръвта и урината на деца с епилепсия.
3.4.1. Резултати от математическото моделиране на стойностите на ксантуренова киселина.
Уместността на изучаването на патогенезата на епилепсията и търсенето на нови патогенетични подходи към лечението се определя от значителното разпространение и недостатъчната ефективност на нейната терапия. По време на живота на 5% от населението претърпява поне един пристъп, 20-30% от пациентите заболяването придружава целия живот (Guzeva V.I., Михайлов I.B., 2002). В 60% от случаите началото на епилепсията се проявява в детството (Petrukhin A.S., 2000). Епилепсията в детска възраст се характеризира с голям брой (20-25%) резистентни на лечение форми и полиморфизъм на пристъпите (Rogawski, Porter, 1990). Употребата на повечето антиепилептични лекарства е придружена от появата на сериозни странични ефекти (Guzeva V.I., 1994; Guzeva V.I., Mikhailov I.B., 2002; Mikhailov I.B., 2001).
В патогенезата на епилептичните припадъци участват голям брой невроактивни вещества: неврокинуренини, невропептиди, невростероиди, катехоламини и др. Сред тях се разграничава система от ендогенни антиконвулсанти, която взаимодейства със системата от ендогенни конвулсанти. Според съвременните концепции, само в случай на нарушение на защитната система, нейната недостатъчност или повишаване на нивото на ендогенните конвулсанти до стойности, надвишаващи нормата, в тялото възниква патологичен процес, водещ първо до повишаване на конвулсивната готовност, а след това до конвулсии. Неврокюренините са ендогенни конвулсанти и антиконвулсанти от групата на основните метаболити на незаменимата аминокиселина триптофан. Описан е конвулсивният ефект на основните неврокинуренини: кинуренин и хинолинова киселина върху различни видове лабораторни животни (МихайловI.B., 1981; Лапин, 1978). Получени са клинични и биохимични данни за връзката между епилептичните припадъци и нивото на конвулсивния кинуренин в кръвта на пациенти с епилепсия (Gromov S.A., Lapin I.P., Fedotenkova T.N., 1997; Guzeva V.I., 1992; Ryzhov I.V., Lapin I.P., 1986; Lapin, 2000).
Комбинацията от клинични и експериментални данни предполага, че кинуренинът участва главно в генерализирани конвулсивни припадъци. Увеличаването на нивото на кинуренин в кръвта на пациенти с епилепсия корелира с тежестта и честотата на пристъпите (Ryzhov IV, 1989), но не и с интензивността на симптомите, включително характерни промени в личността, рецидиви и увреждане (Lapin, 2000).
Според механизма на конвулсивно действие, неврокинуренините могат да бъдат класифицирани като вещества, които потискат инхибиторните системи (GABA, серотонин и др.) На мозъка, като стрихнин, пеницилин и пикротоксин (Lapin, 1981; 2000).
В клиниката при комплексното лечение на тежка епилепсия се използват лекарства, които намаляват синтеза на възбудителни и конвулсивни неврокинуренини в организма, например алопуринол, инхибитор на чернодробната триптофан пиролаза (Guzeva V.I., Gusel V.A., Михайлов I.B., 1988; Михайлов I.B., Gusel V.A., 198 3; De Marco, 1991; De Marco, Zagnoni, 1986).
По този начин конвулсивните неврокинуренини (кинуренин и хинолинова киселина) са добре проучени. Малко се знае за други кинуренини - кинуреновата и ксантуреновата киселини. Някои изследователи отбелязват повишена екскреция на ксантуренова и кинуренова киселина от тялото на пациенти с епилепсия (Heyes, 1994; Munoz-Hoyos et.al., 1997; Yokoyama, 1968).
Все още няма систематизирани данни за значението на кинуреновата и ксантуреновата киселина в епилептогенезата, за връзката на промените в тяхната концентрация с епилептичните припадъци. Неса разработени критерии за лабораторна оценка на тежестта на епилептичния процес и прогноза от гледна точка на дисбаланс в системата на възбуждащи и инхибиторни кинуренини. Методологични и теоретични ограничения при интерпретацията на резултатите от измерванията на концентрациите на ендогенни неврокинуренини при епилепсия не са разработени. Поради тези причини знанията за неврокинуренините не намират практическо приложение в епилептологичната клиника.
За изследване на ефектите на ксантуреновата и кинуреновата киселина в експериментален модел на епилепсия при плъхове. Да проучи ролята на тези кинуренини в патогенезата на епилепсията при деца и да използва получените данни за разработване на диагностични и прогностични критерии и препоръки за лечение.
1. Определете ефекта на кинуреновата и ксантуреновата киселина върху активността на пеницилиновия епилептогенен фокус в хипокампуса на плъхове.
2. Определете концентрацията на ксантуренова киселина в кръвната плазма и урината на деца с епилепсия и я сравнете с клиничната картина.
3. Разберете вероятността от клинична и патогенетична връзка между нивото на ксантуренова киселина и хода на епилепсията (клинична форма, тежест и честота на пристъпите, тежест на пароксизмалната мозъчна активност, продължителност на заболяването, терапевтичен ефект).
4. Да се изследва ефектът от антиепилептичното лечение върху нивото на ксантуренова киселина в кръвта и урината на пациентите.
5. Използвайте получените данни за разработване на препоръки за лечение, диагностични и прогностични критерии.
За първи път върху пеницилиновия модел при плъхове бяха разкрити антиепилептичните ефекти на ксантуреновата и кинуреновата киселина. Получени са доказателства за директен инхибиторен ефект на ксантуреновата и кинуреновата киселина върху възбудимостта на невроните в първичния и огледалния епилептогенен фокус.
За първи път са установени корелации между нивата на антиконвулсанта ксантуренова киселина и честотата и тежестта на епилептичните припадъци.
За първи път са получени данни, показващи участието на ксантуреновата киселина в патогенезата на епилепсията.
За първи път беше предложено да се използват показателите на ксантуренова киселина в кръвната плазма и урината като допълнителен диагностичен критерий за епилепсия и при разработването на препоръки за лечение.
Получените данни за концентрацията на ксантуренова киселина в кръвта и урината могат да се използват в практическата неврология, психиатрия, в работата на епилептологичните центрове за оценка на тежестта на метаболитните промени в антиконвулсивната защитна система на организма, за изясняване на диагнозата в комбинация с клинични и енцефалографски данни, както и като допълнителен диагностичен критерий за неуточнени припадъци.
Определянето на нивото на ксантуреновата киселина може да се използва като прогностичен критерий и за избор на адекватна терапия. Увеличаването на концентрацията на ксантуренова киселина по време на лечението служи като биохимичен показател, показващ адекватността и ефективността на предписаните антиепилептични лекарства. Този индикатор може да се използва за тестване на ефективността на нови антиепилептични лекарства.
Получените данни могат да послужат като биохимична основа за нов подход към разработването на критерии за ефективна и щадяща антиепилептична терапия.
Разработен е нов метод за закрепване на електроди и електрохемотроди към черепа на животни* и телена рамка за фиксиране на „протакрилната капачка“**. (Получени удостоверения за предложения за рационализация *№ 1512 от 18.10.93 г., ** № 1513 от 18.10.93 г.)
Разпоредби за защита
1.Ксантуреновата и кинуреновата киселина инхибират активността на експерименталното епилептогенно огнище.
2. При деца с епилепсия се наблюдава повишаване на концентрацията на ендогенния антиконвулсант ксантуренова киселина, което показва участието му в патогенезата на епилепсията.
3. Определянето на ксантуренова киселина в кръвта и урината на деца с епилепсия е надежден допълнителен диагностичен тест при цялостен преглед.
4. Индикаторите за концентрацията на ксантуренова киселина по време на лечението са допълнителен критерий за оценка на ефективността на терапията на епилепсията.
Апробиране и внедряване на резултатите от работата
Резултатите от изследването са въведени в практиката на Клиниката по нервни болести и обучението на невролози в Катедрата по нервни болести
Държавна педиатрична медицинска академия в Санкт Петербург.
Резултатите от изследването бяха докладвани на конференция, посветена на 70-годишнината на Катедрата по неврология и неврохирургия на Държавната педиатрична медицинска академия в Санкт Петербург (2002 г.), научно-практическата конференция на младите учени в рамките на Бехтеревските четения (2002 г.), VI Международна интердисциплинарна конференция по биологична психиатрия "Стрес и поведение" (Москва, 2001 г.), VIII и X международни симпозиуми по Изследване на триптофан (Паду I, Италия, 1995; 2002).
Структура и обхват на работата
Дисертационният труд е представен на 126 машинописни страници, състои се от въведение, преглед на литературата, глави от собствени изследвания (експериментален материал и методи на изследване, клинични данни, резултати от собствени наблюдения и тяхното обсъждане), заключение, изводи, практически препоръки, списък с използвана литература, съдържащ 120 източника (39 на български и 81 на чужди езици). резултатиизследванията са представени в 19 таблици и 3 фигури.