Ролята на системната ензимна терапия в комплексното лечение на пациенти с ревматоиден артрит и системен
Ревматоидният артрит е най-често срещаното възпалително заболяване на ставите, разпространението в популацията е около 1%, характеризиращо се със стабилно прогресиращо протичане със ставно увреждане, водещо до ранна инвалидизация и намалена продължителност на живота [3, 4].
Патогенезата на RA се основава на имунни нарушения, характеризиращи се с патология на Т-клетъчната връзка на имунитета, както и хиперпродукция на провъзпалителни цитокини (IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-8 и др.) [3, 5]. В резултат на развиващите се изменения В-лимфоцитите произвеждат агрегирани (променени) IgG, способни да реагират като антиген-антитяло. Възприемайки променения IgG като чужд антиген, плазмените клетки на синовиалната мембрана произвеждат антитела - ревматоидни фактори - от класовете IgG и IgM. Когато ревматоидните фактори и имуноглобулините взаимодействат, се образуват имунни комплекси, които индуцират производството на провъзпалителни цитокини, активират компонентите на комплемента, които причиняват хемотаксис и увреждане на клетките, както и активиране на системата за коагулация на кръвта. Това води до развитие и поддържане на имунно-възпалителния процес в тъканите на ставите и вътрешните органи.
В основата на автоимунните нарушения при SLE е патологията на хуморалния имунитет, характеризираща се със спонтанна неконтролирана B-клетъчна хиперреактивност с нарушена продукция на IL-2 и образуване на антитела към компонентите на ядрата и цитоплазмата на собствените клетки - антинуклеарни антитела (ANA). Клиничните системни прояви на SLE са свързани с развитието на васкулит, причинен от образуването на имунни комплекси с последващото им отлагане върху съдовия ендотел, намаляване на клирънса на CEC,промени в системата на комплемента, включително генетично обусловен дефицит на компонентите на комплемента С2 и С4.
Основното средство за "локална" терапия при RA и SLE са нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС), които се използват за облекчаване на температурата, намаляване на болката и подобряване на функцията на засегнатите стави. Най-широко използваните "стандартни" НСПВС са диклофенак, кетопрофен, напроксен и др. Но при продължителната им употреба често се развива индуцирана от НСПВС гастропатия, проявяваща се с ерозии (често множествени) или язви на антралната част на стомаха или дванадесетопръстника. Създаването на нов клас НСПВС - селективни COX-2 инхибитори - може да намали риска от развитие на НСПВС гастропатия, докато противовъзпалителните и аналгетичните ефекти на тези лекарства са сравними с тези на "стандартните" НСПВС. От групата на СОХ-2 инхибиторите се използват нимезулид (Nise, Nimesil), meloxicam (Movalis), celecoxib (Celebrex), rofecoxib (Viox) и др.
Глюкокортикоидите все още заемат важно място в комплексната терапия на РА и СЛЕ. Преднизолон в ниски дози (5-10 mg) се предписва на пациенти с RA за постигане на адекватен контрол на ревматоидното възпаление, във високи дози (1000 mg / ден) - за бързо потискане на активността на имунно-възпалителния процес (във варианта на пулсова терапия). Сега никой не се съмнява в позицията, че глюкокортикоидите трябва да се предписват на пациенти със СЛЕ в продължение на много години, като се редуват високи дози във фазата на обостряне на заболяването с поддържащи такива, когато имуно-възпалителният процес отшуми и дори по време на периода на клинична ремисия.
Основата на лечението на RA е използването на основни лекарства, които могат да променят хода на заболяването - сулфасалазин, метотрексат, имуран, циклофосфамид,циклоспорин А, лефлуномид, антицитокинови "биологични" средства. Метотрексатът, който има висок терапевтичен индекс и ниска токсичност, понастоящем се счита за "златен стандарт" на фармакотерапията на РА. През последните години се препоръчва предписването на метотрексат в по-високи дози - 10-15 mg на седмица, понякога до 25 mg на седмица. Сред ефективните лекарства за лечение на РА са също златните соли (тауредон), D-пенициламин, имуран, циклоспорин А. Един от новите основни противоревматични средства е лефлуномид (арава), който има антипролиферативен и противовъзпалителен ефект.
При лечението на SLE са получени обнадеждаващи резултати с използването на селективен имуносупресор микофенолат мофетил (cellcept). Лекарството е пролекарство, има изразен антипролиферативен ефект върху Т- и В-лимфоцитите и проявява цитостатична активност.
Установяването на основната роля на интерлевкините в патогенезата на ревматоидния артрит позволява да се разглеждат сега като обещаващи "мишени" на антиревматичната терапия. Понастоящем се използват химерни моноклонални антитела срещу TNF-α (инфликсимаб), рекомбинантен разтворим TNF-α рецептор, свързан с IgG Fc фрагмент (Etanercept), и рекомбинантен разтворим IL-1 антагонист (Anakinra) [5]. Въпреки това, широкото използване на "биологични" агенти става до голяма степен проблематично поради високата им цена и често развиващите се странични ефекти.
По този начин към днешна дата антиревматичните лекарства не отговарят напълно на изискванията поради недостатъчната им ефективност, както и поради високия риск от странични ефекти: миелосупресия, патологични промени в органите на стомашно-чревния тракт ибъбреци. Трябва да се отбележи и недостатъчният и късно проявяващ се противовъзпалителен ефект, рискът от развитие на онкохематологични заболявания и др.
Един от алтернативните методи на лечение е методът на системната ензимотерапия (SET), основан на използването на целенасочено формулирани смеси от хидролитични ензими от растителен и животински произход [6]. Сред SET препаратите могат да се споменат Wobenzym и Phlogenzyme (MUCOS Pharma GmbH & Co., Германия).
Системната ензимотерапия през последните 10 години намери широко приложение при лечението на различни заболявания на вътрешните органи, включително автоимунни [6, 8]. По-специално, доказано е, че под действието на хидролитични ензими инфилтрацията на плазмените протеини в интерстициума намалява и елиминирането на протеинов детрит и фибринови отлагания в областта на възпалението се увеличава [7, 10]. Това от своя страна подобрява микроциркулацията и ускорява възстановителните процеси. Доказано е също, че хидролитичните ензими могат да модулират активността на редица провъзпалителни цитокини (IL-β, TNF-α, IL-6, IL-8 и др.), които играят ключова роля в патогенезата на ревматичните заболявания [2, 9]. Способността на ензимите да потискат експресията на цитокиновите рецептори върху „прицелните клетки“, като по този начин поддържат тяхната оптимална концентрация, може да бъде един от регулаторните механизми, които противодействат на масивната проява на провъзпалителни ефекти на цитокините на системно ниво.
Известно е, че протеиназите в тялото се свързват главно с два инхибитора на кръвната плазма - α1-антитрипсин (a1-AT) и α2-макроглобулин (α2-MG), докато α1-AT напълно блокира активността на панкреатичните ензими, а α2-MG само ограничава способността им да действат върху повечетосубстрати с високо молекулно тегло. Протеиназите, включени в препаратите SET, изпълняват своята функция в състояние, свързано с α2-MG, при което активният център на ензима не е блокиран и самият ензим придобива нови свойства. Първо, ензимът губи способността да разгражда повечето кръвни и тъканни протеини и неговата активност се проявява само по отношение на пептиди с ниско молекулно тегло; второ, ензимът в комбинация с α2-MG става "имунитет" срещу действието на други инхибитори на кръвната плазма - α1-AT, антитромбин III и др., И също така не претърпява автолитична инактивация.
Изследвахме 120 пациенти с ревматични заболявания (82 с РА и 38 със СЛЕ). Възрастта на пациентите с RA (25 мъже и 57 жени) е 26–66 години, продължителността на заболяването варира от 3 месеца до 19 години (средно 92,4 ± 15,3 месеца). При 27 пациенти е диагностицирана ставна форма на заболяването, при 55 - ставно-висцерална форма. Най-често диагностицираните извънставни прояви на RA са анемичен синдром (61,3%), фебрилитет (50,7%), лимфаденопатия (51,2%), спленомегалия (33,8%) и ревматоидни възли (23,2%). При 68 пациенти са установени диагностични титри на ревматоиден фактор. Първата група от пациенти с RA (38 пациенти) получава НСПВС и метотрексат в доза от 7,5-12,5 mg / седмица, 2-ра (44 пациенти) получава НСПВС, метотрексат (7,5-12,5 mg / седмица) и Wobenzym в доза от 30 таблетки / ден през първите две седмици, а след това 21 таблетки / ден.
Групата със SLE се състои от 38 пациенти (9 мъже и 29 жени) на възраст от 18 до 46 години, „стажът“ на заболяването е 34,7±11,2 месеца. Остро протичане на SLE е наблюдавано при 12 пациенти, подостро - при 11 и хронично - при 15 пациенти. Лупусен нефрит е открит при 11 пациенти, периферна лимфаденопатия - при 9, левкопения, тромбоцитопения са отбелязани при 17 пациенти. Пациентите със СЛЕ също бяха разделени на две групи, първата от които (16пациенти) са получили традиционна терапия (преднизолон в доза от 10-45 mg / ден, НСПВС в средни терапевтични дози, 6 пациенти са предписали метотрексат при 7,5 mg / седмица, 6 пациенти са получавали циклофосфамид 200 mg през ден интрамускулно, 4 пациенти са получавали делагил 0,25 g / ден), а 2-ра група (22 пациенти), заедно с GCS, НСПВС и цитостатици, е предписан vob ензим в доза от 21-30 таблетки / ден. Провежда се контрол върху параметрите на заболяването в продължение на 3 месеца.
При анализиране на клиничните параметри при пациенти с RA е установено, че при пациентите от 2-ра група има по-значимо намаляване на продължителността на сутрешната скованост, намаляване на индексите на Ritchie и Lee, както и на индекса на болката, определен от 10-сантиметрова визуална аналогова скала (VAS) (таблица). Важно е също така, че намаляването на възпалителната активност на заболяванията се наблюдава вече 5-7 дни след началото на лекарството, което направи възможно намаляването на дозата на приеманите НСПВС и по този начин намаляване на риска от НСПВС гастропатия.
При анализиране на лабораторните параметри се наблюдава по-значително намаляване на нивото на ESR, концентрацията на глобулинови протеинови фракции и IgM при пациенти с RA от 2-ра група.
Всички изследвани пациенти с RA показват значително намаляване на нивото на CIC в кръвния серум след 2 месеца лечение. Въпреки това, ако при пациентите от 1-ва група намаляването на концентрацията на CIC по време на лечението е 24,3%, тогава при пациентите от 2-ра група е 40,9% (p
Б. И. Мазуров, доктор на медицинските науки, професор, член-кореспондент на Руската академия на медицинските наукиА. М. Лила, доктор на медицинските науки, професор SPbMAPO, Санкт Петербург