Тромбоемболични усложнения в онкологичната практика - Медицински портал ""
Нарушенията на системата за коагулация на кръвта и техните последствия (тромбоза и кръвоизлив) са една от основните причини за смърт при пациенти с туморни заболявания. Ако сепсисът и прогресията на тумора постоянно оглавяват регистъра на преките причини за смърт при пациенти с неоплазия, тогава тромбозата и тромбоемболизмът се установяват на трето място.
Хепаринът се използва широко като профилактика на нарушения на хемостазната система и свързаните с тях тромбоемболични усложнения при пациенти с неоплазми. Най-ефективни са хепарините с ниско молекулно тегло (НМХ), които имат висока бионаличност и в много по-малка степен причиняват хепарин-индуцирана тромбоцитопения. Според многоцентрови проучвания, профилактиката с НМХ намалява честотата на постоперативна венозна тромбоза с 10-12 пъти.
Тромбозата и тромбоемболията при пациенти с неоплазми причиняват друг проблем - материални разходи, свързани с необходимостта от хоспитализация на пациентите и интензивна, понякога скъпа терапия. Защо тромбозата усложнява толкова сериозно протичането на онкологичните заболявания? Доктор на медицинските науки, професор В.В. Птушкин.
Причини за тромбоемболия при неоплазия
Тромбозата и емболията са една от водещите причини за смърт при пациенти с туморни заболявания. Учените са идентифицирали няколко основни направления за активиране на прокоагулантната хемостаза при пациенти с тумори:
- хиперекспресия на хемостазен фактор VII, който активира началните етапи на коагулационната система;
- способността на тумора да освобождава прокоагулантвещество;
- активиране на коагулационната система в отговор на стимулиране на имунната система.
Тялото реагира на всеки тумор, сякаш е чужда тъкан, опитвайки се да я елиминира. Активирането на имунната система води до освобождаване на провъзпалителни цитокини (интерлевкин 1, коагулационен фактор VII, тумор некрозис фактор), които създават "идеална" тромбогенна повърхност на ендотела.
Наред с туморите, при които честотата на тромбоемболичните усложнения се увеличава драстично, има и тумори, които не водят до тромбоза. Прогресията на тромбозата се улеснява от хормонална терапия (по-специално, дългосрочна антиестрогенна терапия), цитостатична терапия, която уврежда както туморните клетки с освобождаване на прокоагулантни вещества в кръвния поток, така и съдовия ендотел с намаляване на производството на антикоагуланти и освобождаване на субендотелни структури (колаген, еластин), които активират тромбоцитите и коагулационните протеини. Поставянето на постоянни съдови катетри и хирургичните интервенции значително повишават риска от тромбоза. Горните ефекти, чрез повишаване на готовността за тромбоемболия, могат значително да увеличат смъртността на пациентите в най-рисковите групи.
Рискът от повишаване на активността на образуване на тромби нараства правопропорционално на степента на разпространение на туморния процес. Самият факт на откриване на кръвен съсирек при пациент с туморно заболяване увеличава риска от смъртта му в рамките на 6 месеца с 60%. Това статистически значимо намалява средната обща преживяемост в групата пациенти с напреднали тумори и тромботична болест.
Тромбоемболичните усложнения често възникват в резултат на активиране на плазмената връзка на хемостазата. Пациентите с неоплазия имат повишени нива на активирани форми на фактор VIIIи XII, както и коагулационни маркери. Освобождаването на липозахариди от разграждащите се мембрани на туморните клетки в кръвния поток може да активира тромбоцитите, които от своя страна генерират тромбоцитен фактор V и фосфолипиди, необходими за активирането на фактор X на кръвосъсирването. Тези промени са изключително чести и според някои доклади се срещат при 90% от пациентите с неоплазия. Доказателство за клиничното значение на активирането на съсирването са следсмъртни изследвания, които разкриват венозна тромбоза и белодробна емболия при 50% от пациентите.
Антикоагуланти
Обръщайки се към лечението, отбелязваме няколко класа антитромботични лекарства, които могат да предотвратят образуването или лизирането на вътресъдови тромби. На първо място, това са директни (хепарини, хирудин, синтетични антитромбини) и индиректни (антивитамин К - варфарин, кумарин) антикоагуланти, които предотвратяват образуването на фибрин. Вторият клас включва средства, които предотвратяват активирането на тромбоцитната връзка на хемостазата или антиагреганти (ацетилсалицилова киселина, дипиридамол, клопидогрел). Третата група включва тромболитици (урокиназа, тъканен плазминогенен активатор) - ензимни препарати, които могат да лизират фибриновите влакна и да причинят разрушаването на образуваните кръвни съсиреци.
Може би най-важният от този списък са директните антикоагуланти, по-специално хепарините, които имат бърз и изразен антикоагулантен ефект, образувайки комплекс с плазмения протеин антитромбин и причинявайки неговите конформационни промени, което води до хилядократно увеличаване на способността за блокиране на ключовия ензим на каскадата на кръвосъсирването - тромбин. Известно е, че тромбинът реагира директно с кръвния фибриноген, превръщайки този разтворим протеин в неразтворим полимерен фибрин, основата на тромба. С изключениеВ допълнение, комплексът хепарин-антитромбин до известна степен инактивира други важни ензими на коагулационната каскада, по-специално активиран фактор X, който, намирайки се в областта на сливането на външните и вътрешните каскади на кръвосъсирването, в комбинация с активиран фактор V, фосфолипиди и калциеви йони, превръща неактивния протромбин в активен тромбин. Тази позиция на фактор X го прави стратегически регулатор на активността на тромбина. Хематолозите отбелязват друг важен компонент на антикоагулантната активност на хепарина - увеличаване на освобождаването на инхибитор на тъканния коагулационен фактор от ендотелните клетки.
Хепарини с ниско молекулно тегло в онкологията
В хода на много изследвания е доказано, че LMWH е едно от най-ефективните лекарства при лечението на патологични състояния, придружени от нарушена хемостаза. За да избере оптималната доза LMWH, нашата клиника проведе проучване, включващо 2 хиляди пациенти с патология на хемостазата, 66,4% от които имаха туморни заболявания. Пациентите бяха разделени на няколко групи. В групата пациенти, получаващи по-висока доза хепарин, има устойчив изразен тромболитичен ефект, но изключително високата доза от лекарството повишава риска от хеморагични усложнения. При изследване на параметрите на активиране на коагулационните системи се оказа, че оптималният период за предотвратяване на тромбоза при пациенти с туморни заболявания е 2-3 седмици след операцията.
Проведено е и клинично изпитване на индиректни антикоагуланти, по време на което се оказа, че употребата на тези лекарства има някои недостатъци. Така че при пациенти с туморни заболявания венозният достъп е затруднен и съответно постоянният лабораторен контрол, който им е необходим. Възникват и трудностипри извършване на диагностична манипулация (например пункция или биопсия). Освен това има чести съпътстващи епизоди на тромбоцитопения, свързани с химиотерапията, така че лечението с индиректни антикоагуланти често се прекъсва. Всичко това прави използването на индиректни антикоагуланти изключително неудобно. В тази връзка при такива пациенти най-подходящо е използването на НМХ.
В проучване, в което LMWH се използва амбулаторно, пациентите с тромбоемболични усложнения са условно разделени на 2 групи. Оказа се, че употребата на индиректни антикоагуланти е по-малко ефективна, а употребата на директни антикоагуланти може да намали риска от повторна тромбоза с 52%. При пациенти с напреднали тумори, които имат минимален шанс за оцеляване, здравословното състояние не се е влошило дори в резултат на употребата на хепарин. Инхибирането на атерогенезата и антипролиферативните ефекти на хепарина не са надеждно потвърдени в експеримента.
В процеса на метастази (и образуване на тромби) тромбоцитите играят важна роля (свободният тромбин е в състояние да атакува FAB-4 тромбоцитните рецептори). Ако тромбоцитите се „извличат“ от кръвния поток при животно с туморно заболяване, тогава метастазите ще се появят много по-бавно. Известно е, че LMWH селективно блокират адхезионните протеини. Използвайки LMWH върху експериментални животни, ние се опитваме да удължим живота им. В допълнение, хепарините могат да повлияят на биологичните процеси на тумора на различни етапи от неговото съществуване и да предотвратят растежа му.
Успяхме да сравним ефективността на LMWH и нефракционирания хепарин (NG) в хода на друго клинично проучване, в което участваха пациенти с общи туморни заболявания, но без тромбоза и емболия.Общата преживяемост има положителна тенденция. По време на експеримента се предполага, че хепаринът няма антиметастатичен ефект при пациенти с обширни метастази. Успоредно с това е доказано специфично повишаване на нивото на обща преживяемост на онкологични пациенти, в схемата на лечение на които е включен LMWH, в сравнение с групата пациенти, лекувани с NG. Такъв клиничен ефект може да се опита да се обясни от биохимична гледна точка. LMWH се свързват с плазмените протеини и ендотела много по-слабо и по-слабата фиксация върху макрофагите обяснява намаляването на тяхното разрушаване в черния дроб в сравнение с NG. Надеждно предсказуем антикоагулантен ефект позволява LMWH да се предписва в стандартни дози без лабораторен мониторинг на коагулацията, освен при пациенти с бъбречна недостатъчност или ниско телесно тегло.
При проучвания върху животни LMWH причинява по-малко хеморагични усложнения в сравнение с NG и има няколко обяснения за това. Първо, поради по-слабото свързване с тромбоцитите, той причинява по-малко увреждане на техните функции. Второ, за разлика от NG, LMWH не повишава съдовата пропускливост. Трето, поради намаленото свързване с ендотелиума и фактора на von Willebrand, LMWH има по-малък ефект върху взаимодействието между тромбоцитите и съдовата стена.
По този начин употребата на LMWH не изисква лабораторен контрол, което прави употребата им удобна не само за профилактика, но и за лечение на венозна тромбоза при амбулаторни пациенти; това е особено важно за подобряване на качеството на живот на пациентите с рак. Все пак трябва да се помни, че различните LMWH имат различни клинични ефекти и техните профили на безопасност и ефикасност не могат да бъдат напълно екстраполирани от едно лекарство към друго.
Предотвратяване на тромбоемболични усложнения
Пациентите с неопластични заболявания, които вече са имали тромбоза, имат изключително висок риск от рецидив на тези усложнения, така че често им се прилага вторична антитромботична профилактика. В този случай терапията обикновено започва с употребата на хепарин и в бъдеще, ако има нужда от продължително поддържане на хипокоагулационното състояние на кръвта, индиректните антикоагуланти се предписват перорално. Тази техника се е доказала при пациенти без тумори, с висок риск от тромбоза. В същото време пациентите с неоплазия представляват специална група по отношение както на ефективността, така и на токсичността на стандартните методи за лечение и профилактика на тромбоемболичните усложнения. Общата ефективност на първичната и вторичната антитромботична профилактика при тях обикновено е по-ниска, а честотата на хеморагичните усложнения е по-висока, отколкото при пациентите в общата популация. Профилактичното приложение на индиректни антикоагуланти при пациенти с неоплазия е по-малко ефективно.
В допълнение, терапията с индиректни антикоагуланти може да бъде усложнена от лекарствени взаимодействия, а повръщането, недохранването и туморното или метастатично увреждане на черния дроб водят до непредсказуеми колебания в концентрацията на тази група лекарства. Необходимостта от спешна хирургична интервенция увеличава риска от усложнения поради антикоагулантния ефект, който продължава 2-3 дни след премахването на индиректните антикоагуланти. Химиотерапията, която се усложнява от тромбоцитопения и диктува необходимостта от прекъсване на антикоагулантната терапия, изисква постоянно лабораторно наблюдение на нивото на хипокоагулация, което не винаги е удобно при пациенти с ограничен венозен достъп. Алтернатива на индиректните антикоагуланти могат да бъдат LMWH, които имат благоприятен профил на лекарствено взаимодействие и могатефективно се използва при пациенти, резистентни към терапия с антивитамин К. Може да се заключи, че LMWH е по-ефективен за предотвратяване на повтарящи се тромбоемболични усложнения при пациенти с туморни заболявания в сравнение с индиректните антикоагуланти, без да повишава риска от хеморагични усложнения.
Следователно ракът е ясен рисков фактор за развитието на тромбоемболични усложнения при пациентите. Повтарящите се тромбози и тромбоемболии са по-чести при пациенти с рак. Пациентите с неоплазия изискват по-продължителна следоперативна антикоагулантна терапия в сравнение с пациентите без неоплазия. Постигнат е значителен напредък в превенцията на тромбоемболичните усложнения при пациенти с неоплазия, а текущите научни изследвания допълнително потвърждават връзката между биологията на тумора и системата за хемостаза.