Устройство и функции на системата хипоталамус-хипофиза-щитовидна жлеза - Студопедия
Глава 1 ПРЕГЛЕД НА ЛИТЕРАТУРАТА
Тироидната система на тялото е една от водещите системи, които определят функционалното състояние на тялото при нормални и патологични състояния.
Щитовидната жлеза (glandula thyroidea)- е нечифтен орган, разположен в предната област на шията на нивото на ларинкса и горната част на трахеята. Състои се от десен и ляв лоб и провлак. Жлезата има фиброзна капсула, от която съединителнотъканните прегради се простират в дълбочината на тъканта - трабекули, разделящи жлезата на лобули, състоящи се от фоликули. Вътре стената на фоликулите е облицована с кубовидни епителни клетки. Вътре в кухината на фоликула има плътна субстанция - колоид, който съдържа тиреоиден хормон [5].
Функцията на щитовидната жлеза (TG) се регулира главно от тироид-стимулиращия хормон (TSH), гликопротеин, секретиран от хипофизната жлеза. Обикновено регулирането на функцията на щитовидната жлеза до голяма степен зависи от факторите, които регулират синтеза и секрецията на TSH. Последните включват тиротропин-освобождаващ хормон (TRH), както и нивото на циркулиращите хормони на щитовидната жлеза, които, според принципа на „обратната връзка“, влияят върху производството на TSH. По този начин производството на TSH, от една страна, има стимулиращ ефект на TRH, а от друга страна, потискащият ефект на тиреоидните хормони [6].
Резултатът от динамичното взаимодействие на тези две доминиращи влияния върху секрецията на TSH е сравнително стабилна концентрация на TSH в циркулиращата кръв. Наличието на такъв фин регулаторен механизъм предполага, че откриването на абнормно ниво на TSH в кръвта в по-голямата част от случаите показва нарушение на функцията на щитовидната жлеза. Разбирането на регулацията на секрецията на TSH е в основата както на нормалната физиология на щитовидната жлеза, така и наи патофизиология на заболяванията на щитовидната жлеза.
Общата схема на регулиране на секрецията на TSH съответства на модела, показан на Фигура 1. Както вече беше отбелязано, пептидергичните неврони в преоптичната област на хипоталамуса синтезират и освобождават тиротропин-освобождаващ хормон (TRH) в порталната система на хипофизата. Определянето на нивото на TSH в кръвта по време на ежедневните цикли сън-бодърстване показва, че TRH, подобно на други освобождаващи фактори, се секретира епизодично както през деня, така и през нощта, но съдържанието на TSH достига пик в часовете непосредствено преди съня. След това през нощта нивото му намалява, което показва появата на инхибиторни ефекти върху секрецията на TRH по време на сън [7].
Системата хипоталамус-хипофиза-щитовидна жлеза е функционална суперсистема, която работи на принципа на обратната връзка. Основната връзка в механизма на обратната връзка е промяната в чувствителността на клетките на аденохипофизата към стимулиращия ефект на TRH в зависимост от концентрацията на тиреоидни хормони.
Фигура 1. Схема на регулиране на системата хипоталамус-хипофиза-щитовидна жлеза
Нивото на тиреоидни хормони в периферните тъкани определя производството на хипоталамичен тиреолиберин, който от своя страна регулира биосинтезата и освобождаването на тиреоиден стимулиращ хормон (TSH) в порталната система на хипофизата [7].
Развитието на хипоталамо-хипофизния контрол върху функцията на щитовидната жлеза при хората се случва между 20-та и 30-та седмица от антенаталното развитие и през първия месец от постнаталния живот. Регулирането на секрецията на TSH се основава на механизма на отрицателна и положителна обратна връзка: високите концентрации на свободния Т4 и Т3 инхибират, а ниските концентрации стимулират освобождаването му. Трябва да се помни, че в аденохипофизата дейодирането на Т4 с образуването на Т3 протича значително.по-интензивно, отколкото в периферните тъкани. Следователно нивото на TSH, определено в кръвта, не претърпява незабавни промени при предписване на определено лекарство, а се наблюдава само след известно време.
TSH е гликопротеин с молекулно тегло 28 000, състоящ се от две субединици – алфа и бета. Полуживотът на TSH е 40-60 минути. Биологичната активност на TSH се осъществява от неговата бета субединица. TSH има пряк ефект върху щитовидната жлеза. Една от причините за промени в секрецията на тиреоидни хормони в резултат на нарушаване на централните регулаторни механизми е повишената или намалена секреция на TSH [8].
TSH-специфични рецептори присъстват на повърхността на мембраните на тироцитите. Под действието на TSH се образува цикличен моноаминофосфат, който задейства каскада от фосфорилиране на редица протеинови субстрати, което води до реализиране на биологичния ефект на TSH - синтеза на тиреоидни хормони.
Принципът на обратната аферентация или принципът на обратната връзка в системата хипоталамус-хипофиза-щитовидната жлеза е в основата на изследването на функционалното състояние на щитовидната жлеза в нормални условия и при различни заболявания. Познаването на този принцип е необходимо за корекция на провежданата терапия. Например, отстраняването на щитовидната жлеза или употребата на антитироидни лекарства е придружено от повишаване на съдържанието на TSH в кръвта. Съответно, при хора с първичен хипотиреоидизъм се наблюдава повишено ниво на TSH, а нормализирането на нивото на хормоните на щитовидната жлеза е придружено от намаляване на TSH. Също така, ролята на TSH за появата на нетоксична нодуларна гуша не е напълно ясна [9].
Дълго време се смяташе, че развитието на гуша зависи от секрецията на TSH, но наскоро беше установено, че нивото на TSH внодуларната гуша най-често не се променя и при пациенти, особено на възраст над 50 години, има TSH-независима реакция към тиреолиберин. Причината за липсата на отговор на TSH към тиреолиберин при нодуларна еутироидна нодуларна гуша не е изяснена. Може да се предположи, че еутиреоидното състояние при такива пациенти се поддържа от секрецията на ТЗ и това се отразява на състоянието на системата за "обратна връзка".
С възрастта секреторната функция на щитовидната жлеза намалява. Свързаното с възрастта намаляване на средната дневна концентрация на общия Т4 в кръвта и неговата свободна фракция при мъжете настъпва по-рано, отколкото при жените. В същото време остава адекватен отговор на щитовидната жлеза към приложението на тиролиберин, което показва непокътнатостта на връзките хипоталамус-хипофиза-щитовидна жлеза, както и достатъчността на функционалните резерви на жлезата. Регулирането на функцията на щитовидната жлеза също се контролира на ниво щитовидна жлеза. Йодният дефицит води до хиперсекреция на TSH, а тиреоидните хормони могат да инхибират функцията на щитовидната жлеза независимо от хипоталамуса и хипофизната жлеза. В допълнение към централните, хипоталамо-хипофизните механизми за регулиране на функцията на щитовидната жлеза, има периферна регулаторна система, която влияе върху секрецията на тиреоидни хормони. Основната роля в тази система принадлежи на тиреоид-стимулиращите имуноглобулини. Действието на имуноглобулините е да повишат абсорбцията на йод от щитовидната жлеза, да ускорят освобождаването на тиреоидни хормони и да предизвикат хистологични промени в тиреоидната тъкан, неразличими от действието на TSH [10].
Основните и необходими компоненти за синтеза на тиреоидните хормони - тироксин (Т4) и трийодтиронин (ТК) са йодът, доставян в адекватни количества на щитовидната жлеза, и аминокиселината тирозин. Йодът влиза в тялото с храната.Физиологичният прием на йод от човек е 150-200 mcg на ден. Абсорбираният от червата йод под формата на йодиди достига до щитовидната жлеза чрез кръвоносната система и активно прониква през базалната мембрана във фоликулните клетки срещу градиента на концентрация. Йодидът преминава етап на окисление, в резултат на което преминава в молекулярен йод. Молекулярният йод се свързва с тиреоглобулина и само 1-2% от йода остава в свободна форма.
Фигура 2 показва структурата на някои биологично важни йодирани съединения.
Фигура 2. Тирозин и някои от неговите производни
Организацията на йод се извършва в тироцитите, където тиреоглобулинът прониква през колоида. Именно там се осъществява органичното свързване на йод с последователно образуване на монойодтирозин (MIT) и дийодтирозин (DIT).
В резултат на окислителна кондензация на две DIT молекули със загуба на една аланинова верига се образува тироксин. Образуването на трийодтиронин възниква в резултат на комбинацията от молекули DIT и MIT, също със загуба на една аланинова верига.
Секрецията на тиреоидни хормони започва с колоидна резорбция под въздействието на протеолитични ензими. В резултат на протеолизата се освобождават MIT, DIT, T4 и T3. MIT и DIT претърпяват обратно дейодиране и йодът, освободен в резултат на това, отново се използва в синтеза на хормони на щитовидната жлеза.
Т3 и Т4 навлизат главно в кръвния поток и циркулират там във формата, свързана с транспортни протеини. Щитовидната жлеза секретира 10-20 пъти повече Т4 от ТК, но ТК е 5 пъти по-активен от Т4. Полуживотът на Т4 от тялото е 6-7 дни и около 40% от тироксина се метаболизира до образуване на ТЗ и обратна (неактивна) ТЗ. Полуживотът на ТЗ е 1-2 дни.
В периферията и Т4, и Т3 претърпяват дейодиране, за да образуват тетрайодтиропропионова, тетрайодтирооцетна и трийодтирооцетна киселина. Тези вещества имат много слаб метаболитен ефект.
Въпреки че естеството на фактора, който инхибира секрецията на тиротропин, не е напълно изяснено, някои данни показват, че соматостатинът може да изпълнява тази физиологична функция. Доказано е, че при плъхове, пасивно имунизирани с антисерум срещу соматостатин, както базалното ниво на TSH, така и неговият отговор към приложението на TRH се повишават. Това показва възможността за тоничен контрол на секрецията на TRH от соматостатин. В допълнение, инхибирането на секрецията на TSH от допамин и неговото увеличаване след прилагане на метоклопрамид (блокиране на ефектите на допамин) показват физиологичната роля на допамина като фактор, инхибиращ секрецията на TSH. Подобно на това, което се случва, когато секрецията на пролактин е инхибирана, допаминът вероятно директно засяга клетките на хипофизата [11].
Основният инхибиторен ефект върху секрецията на TSH има повишена концентрация на тиреоидни хормони в кръвта. Механизмът на това действие е, че след определен период на забавяне, през който може да настъпи протеинов синтез, тиреотрофите на хипофизата придобиват резистентност към стимулиращия ефект на TRH. Понастоящем се смята, че инхибиторният ефект на тиреоидните хормони върху принципа на обратната връзка се осъществява главно на ниво хипофиза, въпреки че откриването на места за свързване на трийодтиронин (Т3) в хипоталамуса не ни позволява да отречем регулаторния ефект на тиреоидните хормони върху секрецията на TRH.
Отговорът на хипофизата към TRH също се модулира от други хормони. Естрогените повишават чувствителността на тиреотрофите към TRH и повишават секреторния отговор на TSH към този фактор.
Глюкокортикоидите и растежният хормон инхибират отговора на тиреотрофите към TRH. Моноаминергичната невронна регулация на TRH-секретиращите неврони не е изследвана толкова подробно, колкото за други пептидергични неврони, но известните супрахипоталамични фактори, влияещи върху секрецията на TRH - сън, ниска температура и неспецифичен стрес - изглежда действат чрез различни невронни вериги и с помощта на различни невротрансмитери. Най-важният от медиаторите, стимулиращи секрецията на TRH, вероятно е норепинефринът, който действа чрез α-рецептори.
Както вече беше отбелязано, TRH е мощен стимулатор на секрецията не само на TSH, но и на пролактин. Наистина, той се използва за подобряване на секрецията на мляко, ако една жена има отслабена реакция към кърменето на дете. В същото време TRH не може да бъде PRL-освобождаващ фактор, тъй като има условия, при които секрецията на TSH и PRL се извършва по различни начини.
Откриването на TRH, първият хипоталамичен фактор, пречистен, идентифициран и синтезиран in vitro, беше крайъгълен камък в биологията. Последващото развитие на високочувствителни методи за определяне на този трипептид позволи да се установи, че въпреки че концентрацията на TRH в хипоталамуса е много висока, повече от 80% от него се съдържа в екстрахипоталамичните области на мозъка.
Големи количества TRH се намират в епифизната жлеза. Очевидно екстрахипоталамичният TRH се синтезира точно там, където се намира; във всеки случай, той продължава в други части на мозъка след разрушаването на TRH-продуциращи неврони в хипоталамуса.
Стимулирането на секрецията на TSH първоначално не е свързано с активиране на протеиновия синтез, но продължителното излагане на TRH в крайна сметка по някакъв начин води до увеличаване на синтеза на TSH (Фигура 3).
Функцията на TRH извън хипоталамуса е неизвестна; докладваниза ефекта на този трипептид върху поведенческите реакции и електрофизиологичните процеси в нервната система. Механизмът на действие на TRH върху тиреотрофите включва свързването му със специфични рецептори и стимулиране на секрецията на TSH чрез повишаване на концентрацията на Ca2+ в цитозола.
Фигура 3. Йерархична схема на регулиране на секрецията
Вероятно продуктите на преобразуване на полифосфатидилинозитол участват в този процес като втори медиатор, съдейки по факта, че добавянето на TRH към клетките на хипофизата (GH3 линия) води до повишаване на концентрацията на диацилглицерол в тях. Вярно е, че все още не е доказано, че тиреотрофите реагират на TRH точно по същия начин като GH3 клетките [12].
Не намерихте това, което търсихте? Използвайте търсачката: