ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ЧЕРНИЯ ДРОБ, ЖЛЪЧНИЯ МЕХУР И ПАНКРЕАСА
Терминът "хроничен хепатит" обединява група чернодробни заболявания, причинени от различни причини, характеризиращи се с различна степен на тежест на хепатоцелуларна некроза и възпаление (лимфоцитите и макрофагите преобладават в инфилтрата) и протичат без подобрение в продължение на 6 месеца или повече.
ЕПИДЕМИОЛОГИЯ
Хроничният хепатит с вирусна етиология се диагностицира при 5% от възрастното население.
Автоимунният хепатит се среща предимно при жени (съотношението мъже и жени е 1:3,6), по-често във възрастта 10-30 години и по време на менопаузата.
Разпространението на хроничния алкохолен хепатит не е известно.
КЛАСИФИКАЦИЯ
Класификацията на чернодробните заболявания и хроничния хепатит е разработена от международна работна група и подкрепена от Световния конгрес на гастроентеролозите в Лос Анджелис (1994 г.).
• Вирусни заболявания на черния дроб:
n остър вирусен хепатит;
n хроничен вирусен хепатит;
n цироза на черния дроб.
• Алкохолно чернодробно заболяване:
n алкохолна стеатоза на черния дроб;
n алкохолен хепатит, остър и хроничен;
n алкохолна цироза на черния дроб.
• Лечебни лезии на черния дроб.
• Автоимунно чернодробно заболяване.
• Чернодробни промени при метаболитни нарушения.
• Чернодробни промени при други заболявания и патологични състояния.
Хроничният хепатит се класифицира според етиологията.
• Хроничен вирусен хепатит В.
• Хроничен вирусен хепатит С.
• Хроничен вирусен хепатит D.
• Хроничен вирусен хепатит с неизвестна етиология - възпалително заболяване на черния дроб, което продължава 6 месеца или повече и се причинява от неизвестен вирус.
• Хроничен хепатит, който не е класифициран като вирусен илиавтоимунен - възпалително чернодробно заболяване, продължаващо 6 месеца или повече, имащо характеристиките на вирусен и / или автоимунен хепатит, но при което е невъзможно да се определи точно етиологичният фактор.
• Хроничен медикаментозен хепатит.
• Първична билиарна цироза.
• Първичен склерозиращ холангит.
• Чернодробно увреждане при болест на Wilson-Konovalov.
• Чернодробно увреждане поради дефицит на 1-антитрипсин.
Липсата на алкохолен хепатит в класификацията на хроничния хепатит се дължи на факта, че някои учени приписват хроничния алкохолен хепатит на алкохолно чернодробно заболяване и не го считат за хроничен хепатит. Първичната билиарна цироза, първичният склерозиращ холангит, чернодробното увреждане при болестта на Wilson-Konovalov и дефицитът на 1-антитрипсин са включени в понятието "хроничен хепатит" поради факта, че морфологичните промени при тези заболявания са подобни на тези при хроничен хепатит.
42.2. ХРОНИЧЕН ВИРУСЕН ХЕПАТИТ
Хроничният вирусен хепатит е персистиращо възпалително заболяване на черния дроб, причинено от хепатитни вируси и може да доведе до цироза на черния дроб и хепатоцелуларен карцином.
Както бе споменато по-горе, хроничният вирусен хепатит най-често се причинява от вируси на хепатит B, C, D. Хепатитните вируси се характеризират със значителна генетична вариабилност и способност за мутация, което се отразява на клиничната картина, хода на заболяването и ефективността на лечението.
Не е доказано участието на други хепатитни вируси (TTV, SEN, HGV) и херпесна група (Epstein-Barr, херпес симплекс, цитомегаловирус) в развитието на хроничен хепатит.
ЕПИДЕМИОЛОГИЯ
Вирусът на хепатит В е причина за хроничен хепатит, който се развива при 1-5% от възрастните. Всяка година в света отоколо 1 милион души умират от чернодробно заболяване, причинено от вируса на хепатит В. Броят на заразените с вируса на хепатит В в света достига 400 милиона души. Честотата на инфекцията варира в различните региони на света: от 0,5-2% в САЩ и Западна Европа до 10-15% в Югоизточна Азия и Африка. В България заразеността на населението с вируса на хепатит В е около 5%.
Хроничният хепатит С се причинява от инфекция с вируса на хепатит С. След като вирусът навлезе в тялото, в 60-80% от случаите се развива хронична инфекция, броят на заразените хора в света достига 200 милиона души. Честотата на инфекцията варира значително (от 0,3% до 14,5%); в България е 0,7-1,2%.
Вирусът на хепатит D е дефектен вирус, който има патогенност само в комбинация с вируса на хепатит B. Чернодробно увреждане се развива при коинфекция с вируси на хепатит B и D (когато и двата вируса навлизат в тялото едновременно) и суперинфекция с вируса на хепатит D (когато вирусът на хепатит D се „припокрива“ с хронична инфекция, която вече съществува в тялото, причинена от вируса на хепатит B). При коинфекция хроничният хепатит D се развива в 5-10% от случаите, при суперинфекция - в 90% от случаите. Броят на заразените с вируса на хепатит D в света е около 10-20 милиона (повече в Близкия и Далечния Изток, в Южна Европа).
Основният механизъм на предаване на вирусите на хепатит B, C и D е парентералният. Заразяването става чрез кръвопреливане, парентерално приложение на наркотични вещества, татуиране, контакт със заразени медицински инструменти. Вирусът на хепатит В също се характеризира със сексуален и перинатален път на заразяване.
Увреждането на черния дроб при хроничен вирусен хепатит се причинява от лизиране на инфектирани хепатоцити, осъществявано с помощта на имуннатамеханизми в отговор на експресията на вирусни антигени върху повърхността на чернодробните клетки. Силата и тежестта на имунния отговор зависи както от естеството на инфекцията (инфекциозна доза, механизъм на инфекция, генотип и генетична вариабилност на вируса), така и от състоянието на макроорганизма (пол, възраст, етническа принадлежност, имуногенетични характеристики на организма). При хроничен вирусен хепатит, поради непълноценност и / или дефект, предимно на Т-клетъчната връзка на имунната система, макроорганизмът не е в състояние да елиминира вируса или да контролира неговата активност, което води до хронифициране на патологичния процес. Развитието на хронично имунно възпаление стимулира процесите на фиброгенеза в черния дроб и може да доведе до цироза и хепатоцелуларен карцином.
При хроничен хепатит C и D се предполага наличието на директен цитопатичен ефект на вируса.
Установяването на факта за възможна екстрахепатална репликация на хепатитни вируси допринесе за разбирането на патогенезата на мултисистемната лезия при хроничен вирусен хепатит. Хроничният вирусен хепатит е не само инфекциозно заболяване на черния дроб, но и системна вирусна инфекция. Има два патогенетични механизма за развитие на екстрахепатални лезии при хроничен вирусен хепатит.
• Имунокомплексният механизъм причинява развитието на васкулит в резултат на увреждащото действие на CEC, съдържащ Ag на вируса и антитела към тях.
• Цитотоксичен поради реакции на свръхчувствителност от забавен тип.
КЛИНИЧНА КАРТИНА
Хроничният вирусен хепатит, като правило, има латентен курс. Първите симптоми на заболяването често се появяват години или десетилетия след инфекцията, често на етапа на чернодробна цироза или хепатоцелуларен карцином. Дълго време основните иединствените оплаквания могат да бъдат обща слабост и умора - прояви на астеничен синдром.
Други признаци на заболяването включват артралгия, липса на апетит и постоянна болка в десния хипохондриум. Появата на жълтеница, асцит, синини с леки наранявания, продължително кървене с леки кожни лезии обикновено показва нарушение на чернодробната функция в резултат на развитието на терминалния стадий на заболяването - чернодробна цироза.
При хроничен вирусен хепатит в 15-40% от случаите се наблюдават различни екстрахепатални лезии. В някои случаи екстрахепаталните прояви на заболяването могат дълго да изпреварват признаците на чернодробно увреждане и по този начин да затруднят диагностицирането на заболяването. При хроничен хепатит В може да се развие нодозен полиартериит и хроничен гломерулонефрит, а при хроничен хепатит С артралгия, артрит, съдова пурпура и мезангиокапилярен нефрит поради смесена криоглобулинемия. Криоглобулините са CEC, коитоinvitroсе утаяват при ниски температури. Клиничните прояви на криоглобулинемията - прогресивна обща слабост, кожна пурпура и артралгия (триада на Meltzer) - се дължат на васкулит на малките съдове. Понастоящем инфекцията с вируса на хепатит С се счита за основен етиологичен фактор на криоглобулинемията (до 80% от случаите). При хроничен хепатит С криоглобулините се откриват при 30-50% от пациентите, като 10-20% от тях развиват клинични прояви на криоглобулинемия. Най-тежкият от тях е мезангиокапилярният нефрит.
През последните години се обсъжда ролята на вируса на хепатит С в развитието на тумори, по-специално В-клетъчен лимфом. Криоглобулинемията е рисков фактор за развитие на злокачествена лимфопролиферация. Освен това при хроничен вирусен хепатит развитието насух кератоконюнктивит (синдром на Sjögren), синдром на Raynaud, миокардит, полимиозит, лихен планус, тардивна кожна порфирия и други екстрахепатални прояви.
ЛАБОРАТОРНИ И ИНСТРУМЕНТАЛНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ
• Основните лабораторни промени при хроничен вирусен хепатит са свързани с развитието на цитолитичен синдром. Проявява се чрез повишаване на активността на чернодробните ензими (предимно ACT и ALT) и концентрацията на билирубин в кръвния серум, които се освобождават по време на некроза на хепатоцитите. При 25-35% от пациентите с хроничен хепатит С нивата на ALT и AST могат да бъдат нормални. Хроничният хепатит D в 50-60% от случаите се характеризира с висока активност на аминотрансферазите в кръвния серум (над нормата 5-10 пъти). Устойчивата хипербилирубинемия (дължаща се на директната фракция) като правило се комбинира с признаци на нарушение на синтетичната функция на черния дроб (хипоалбуминемия, намаляване на активността на серумната холинестераза, увеличаване на протромбиновото време) и се проявява само на етапа на декомпенсирана чернодробна цироза.
• Лабораторните признаци на криоглобулинемия включват висок титър на ревматоидния фактор, намаляване на комплемента (особено концентрацията на компонента С4) и откриване на самите криоглобулини в кръвта.
• Определянето на етиологията на хроничния вирусен хепатит се основава на откриването на вируса Ag и антителата към тях в кръвта чрез ELISA и откриването на генетичния материал на вируса (ДНК при хроничен хепатит В и РНК при хроничен хепатит С и хроничен хепатит D) в кръвта с помощта на PCR.
n Серумните маркери за хроничен хепатит В са представени по-долу.
q HBsAg е основният скрининг маркер на вируса на хепатит B; персистирането му в кръвта повече от 6 месеца показва хроничен инфекциозен процес.
q HBeAg - маркервирусна репликация, която присъства при почти всички ДНК-позитивни пациенти, с изключение на тези, заразени с щамове на вируса на хепатит В с мутации в областта на пре-С/С промотора.
q Анти-HBcAg IgM антитела се откриват по време на активна инфекция. Анти-HBcAg IgG антитела се откриват при лица, които са имали контакт с вируса, те могат да персистират през целия живот, което показва или минало заболяване, или хронична инфекция.
q ДНК на вируса на хепатит B е основният индикатор за репликация на вируса.
В момента има 8 основни генотипа на вируса на хепатит В (A, B, C, D, E, F, G, H), които имат различно географско разпространение и могат да определят хода и прогнозата на заболяването. Последните постижения в молекулярната биология разкриха значителна чувствителност на генома на вируса на хепатит В към мутации, което се свързва основно с високата скорост на репликация на вируса. Една от най-често срещаните мутации в генома на вируса на хепатит В води до нарушен синтез на HBeAg и развитие на HBeAg-отрицателна форма на хроничен хепатит В.
n При хроничен хепатит С основното значение се придава на откриването на антитела в кръвта към различни протеини на вируса и неговата РНК, което показва хроничния ход на инфекцията. Има 6 основни генотипа на вируса на хепатит С и много подтипове. Най-често в България, Европа и САЩ се срещат 1-ви, 2-ри и 3-ти генотип. Определянето на генотипа трябва да се извърши, за да се реши въпросът за продължителността и възможната ефективност на лечението.
n При хроничен хепатит D в кръвта се откриват антитела срещу вируса Ag (IgM клас) и РНК на вируса на хепатит D.
• Морфологичното изследване на чернодробната биопсия играе решаваща роля при определяне на степента на активност на инфекциозния процес и тежестта на фиброзата в черния дроб. Освен това в някои случаи се откривадиректни тъканни признаци на хроничен хепатит B ("мътни стъклени" хепатоцити, които съдържат HBsAg) и индиректен хроничен хепатит C (натрупване на лимфоцити в порталните трактове като лимфоидни фоликули). Понастоящем за оценка на тежестта на морфологичните промени се използват полуколичествени (рангови) методи за определяне на активността на процеса (индекс на хистологична активност) и етапа на процеса (индекс на фиброза). Методът е предложен за първи път от R.G. Knodell през 1981 г. Понастоящем съществуват редица подобни методи, адаптирани за хроничен вирусен хепатит, по-специално скалата METAVIR (Таблици 42-1 и 42-2).
Таблица 42-1. Индекс на хистологична активност по скалата METAVIR