Гени на метаболизма на фолиевата киселина, Медицински център Статус

Показания за назначаване на молекулярно-генетичен анализ за полиморфизъм на метаболитни гени (MTRR и MTHFR)

  • Раждане в семейството на дете с изолирани малформации на невралната тръба, сърцето или урогениталния тракт;
  • Спонтанен аборт и други усложнения, свързани с бременността;
  • Планирана подготовка за бременност.
  • Идентифициране на хиперхомоцистинемия при пациент;
  • Пациентът има коронарна артериална болест, артериална хипертония;
  • Пациентът има роднини от I и II степен на родство с коронарна артериална болест, артериална хипертония.

1. Ген на метилентетрахидрофолат редуктаза MTHFR C677T

Функция: Ензимът е ключова връзка в фолатния цикъл и катализира превръщането на хомоцистеин в метионин. Хомоцистеинът е сяросъдържаща аминокиселина, която е продукт на преработката в тялото на така наречената есенциална аминокиселина метионин. Наричат ​​го незаменим, защото не се образува в самия организъм и трябва да идва само с храна. Метионинът се намира в животински продукти (месо, млечни продукти, яйца) и когато тялото го смила и абсорбира, от метионин се образува хомоцистеин. Хомоцистеинът под въздействието на фолиева киселина и витамин B-12 се връща обратно в метионин или под въздействието на витамин B-6 се превръща в следващия метаболитен продукт цистотионин.

Увеличаването на нивото на хомоцистеин в кръвта с 5 µmol/l води до увеличаване на риска от атеросклеротични съдови лезии с 80% при жените и с 60% при мъжете.

Хората с повишени нива на хомоцистеин имат повишен риск от болестта на Алцхаймер и деменция.

При комбинация от повишен хомоцистеин в кръвта и захарен диабет е по-вероятно да се появят съдови усложнения.- периферни съдови заболявания, нефропатия, ретинопатия и др.

Причина за повишено ниво на хомоцистеин в кръвта: вариант C677T в гена MTHFR -мутация в гена на ензима метилентетрахидрофолат редуктаза.

Заместването на цитозин с тимин на позиция 677 води до намаляване на функционалната активност на ензима до 35% от средната стойност.

Данни за полиморфизъм:

  • честотата на поява на хомозиготи в популацията е 10-12%
  • честотата на поява на хетерозиготи в популацията е 40%
  • автозомно рецесивно унаследяване

Полиморфизмът 677C>T (A223V) е широко разпространен в различни популации и е свързан с най-малко две групи мултифакторни заболявания - съдови заболявания и дефекти на невралната тръба в плода.

Дефектите в този ген често водят до напълно различни заболявания с широк спектър от клинични симптоми: умствена и физическа изостаналост, перинатална смърт, съдови и невродегенеративни заболявания, диабет, рак и др.

Вариантът 677T, по-специално, причинява термолабилността на ензима и е свързан с повишено ниво на хомоцистеин в кръвната плазма. Повишените нива на хомоцистеин се считат за един от рисковите фактори за сърдечно-съдови заболявания.

По време на бременност плазмените нива на хомоцистеин обикновено са ниски. Това може да се разглежда като физиологична адаптация на тялото на майката, насочена към поддържане на адекватно кръвообращение в плацентата.

Носителите на Т варианта имат дефицит на фолиева киселина по време на бременност, което води до дефекти на невралната тръба на плода.

Пушенето изостря ефектите на варианта 677T.

Носителите на два алела Т (хомозиготно състояние) имат високрискът от развитие на нежелани реакции при приема на определени лекарства, използвани при химиотерапия на рак (например метотрексат). Неблагоприятният ефект на варианта Т полиморфизъм е силно зависим от външни фактори - ниско съдържание на фолат в храната, тютюнопушене, прием на алкохол.

Клинични прояви:

  • прееклампсия, преждевременно отлепване на нормално разположена плацента, вътрематочно забавяне на растежа, антенатална смърт на плода;
  • дефект в развитието на невралната тръба на плода (spina bifida), аненцефалия, умствена изостаналост на детето, "цепнатина на устната", "цепнато небце";
  • преждевременно развитие на сърдечно-съдови заболявания (атеросклероза!), артериална и венозна тромбоза.

Трябва да се помни, че този полиморфизъм сам по себе си е способен да индуцира резистентност на фактор 5 към активиран протеин С чрез свързване на хомоцистеин с активиран фактор 5. Това означава, че може да причини всички клинични прояви на мутацията на Лайден (виж по-горе).

Назначаването на фолиева киселина може значително да намали риска от последствията от този вариант на полиморфизма.

2. Метилентетрахидрофолат редуктазен ген MTRR 66A->G

Функция: ГенътMTRR кодира ензима метионин синтаза редуктаза (MTRR), участващ в голямо разнообразие от биохимични реакции, включващи трансфер на метилова група. Една от функциите на MTRR е обратното превръщане на хомоцистеин в метионин. Витамин B12 (кобаламин) участва като кофактор в тази реакция.

Полиморфизмът 66A->G е свързан с аминокиселинно заместване в MTRR ензимната молекула.

Резултат - функционалната активност на ензима е намалена, което води до повишен риск от нарушения в развитието на плода - дефекти в нервнататръби.

Ефектът на полиморфизма се изостря от дефицит на витамин В12. Комбинацията от 66A->G полиморфизма на MTRR гена с 677C->T полиморфизма на MTHFR гена повишава риска от спина бифида. 66A->G полиморфизмът на MTRR гена също изостря хиперхомоцистеинемията, причинена от 677C->T полиморфизма на MTHFR гена.

Данни за полиморфизъм: Честота на полиморфизъм вариант G в популацията: G/G - 15-25%, A/G - 40-50%. Преобладаващ генотип в популацията: (A/G)