Имунопатогенетични характеристики на синдрома на Guillain-Barré, свързан с инфекциозен процес
Теза, - 480 рубли, доставка 1-3 часа, от 10-19 (московско време), с изключение на неделя
Резюме -безплатно, доставка10 минути, денонощно, седем дни в седмицата и празници
Тимченко, Олга Л. Имунопатогенетични характеристики на синдрома на Guillain-Barré, свързани с инфекциозен процес: дисертация. Доктор на медицинските науки: 14.01.09 / Тимченко Олга Леонидовна; [Място на защита: Държавна институция "Изследователски институт по вирусология на Руската академия на медицинските науки"].- Москва, 2013.- 191 с.: ил.
Въведение в работата
Актуалност на проблема
Сред усложненията на инфекциозни заболявания от вирусен и бактериален характер едно от водещите места заемат автоимунните аксонално-демиелинизиращи полиневропатии, характеризиращи се с множество лезии на периферните нерви. През последните години се наблюдава тенденция към увеличаване на честотата на тези усложнения и промяна на естеството на тяхното протичане [Skripchenko N.V., Komantsev V.N., 2006; Пирадов М.А., 2011].
В същото време увреждането на нервните влакна възниква както в резултат на прякото действие на инфекциозен агент, така и индиректно, поради развитието на каскада от автоимунни реакции, провокирани от молекулярна мимикрия на микроорганизми [Guerry P., Szymanski C.M., Prendergast M.M. и др., 2002; Бамбеева Р.Ц., Дунаевская Г.Н., Нанкина И.В., 2008]. Развитието на кръстосани имунологични реакции между структурните елементи на клетъчната стена на микроорганизмите и структурните елементи на миелиновата обвивка, а в някои случаи и структурите на аксона на периферните нерви, задействат и поддържат процесите на демиелинизация [Goodfellow J.A. и др., 2005;Greenshields K.N., Halstead S.K., 2009]. Списъкът на инфекциозните агенти, които предизвикват горните реакции, е доста широк, което прави проблемът за връзката на автоимунната демиелинизираща полиневропатия с предишни инфекциозни процеси от голямо значение.
Най-честата причина за остра периферна парализа от автоимунна природа, свързана с инфекциозни заболявания, е синдромът на Guillain-Barré (GBS), който се счита за едно от най-тежките генерализирани заболявания на периферната нервна система. Повсеместното разпространение във всички възрастови групи, както и високата смъртност (от 5 до 33% сред хората с тежки форми на заболяването), правят проблема с изучаването на този синдром несъмнено актуален [Levin O.S., 2006; Пирадов М.А., 2007; Бамбеева Р.Ц., Дунаевская Г.Н., 2008; Arami M.A., Yazdchi M., 2006]. Честотата на GBS варира от 0,4 до 4,0 случая на 100 000 от населението, средно 1-2 случая на 100 000 от населението годишно, а пиковата честота настъпва във възрастовата група 30-50 години [Piradov M.A., Suponeva N.A., 2011]. Описани са случаи на развитие на синдром на Гилен-Баре след въвеждането на противогрипни, антибясни, антитетанични и менингококови ваксини [Bektemirov T.A., 2000; Tishler M., Shoenfeld Y., 2004], което допълнително подчертава значението на изучаването на това заболяване.
Процесът на диагностично разпознаване на синдрома на Guillain-Barré се усложнява от факта, че сред придобитата автоимунна аксонално-демиелинизираща полиневропатия е хроничната възпалителна демиелинизираща полиневропатия (CIDP), която включва всички случаи на възпалително увреждане на периферните нерви с подостро начало и хроничен (повече от 2 месеца) курс, които се характеризират секзацербации и ремисии или монотонно прогресиране [Levin O.S., 2006; Меркулова Д.М., Никитин С.С., 2007]. Неврологичните симптоми при CIDP се увеличават по-бавно, отколкото при GBS [Gusev E.I., Konovalov A.N., Gekht A.B., 2007]. Но в 16-20% от случаите е възможно остро начало с увеличаване на мускулната слабост през първите седмици на заболяването, което наподобява хода на GBS [Suponeva N.A., Nikitin S.S., Piradov M.A., Merkulova D.M., 2007] и създава необходимостта от диференциална диагноза на тези две състояния, които се различават преди всичко в коренно противоположни подходи към лечението [Piradov M.A. , Супонева Н.А., 2011 г.].
Цел на изследването:
Създаване на патогенетично обоснована концепция за развитието на синдрома на Guillain-Barré за дешифриране на връзката му с клиничните и етиологични характеристики на предишния инфекциозен процес, оценка на тежестта на курса и прогнозиране на резултатите, диференциална диагноза с други автоимунни аксонално-демиелинизиращи полиневропатии.
Цели на изследването:
Определете етиологичната структура и клиничните прояви на инфекциозни процеси, предшестващи развитието на синдрома на Guillain-Barré.
Да се обоснове патогенетичното значение на автоантитела към ганглиозиди и миелин-свързан гликопротеин при синдром на Guillain-Barré, като се вземат предвид етиологията и клиничните прояви на предишния инфекциозен процес.
Да се дадат клинични и лабораторни характеристики на пациенти със синдром на Guillain-Barré в зависимост от етиологията и клиничните прояви на предишната инфекция.
Да се даде задълбочена имунологична характеристика на пациенти със синдром на Guillain-Barrève в зависимост от етиологията и клиничните прояви на свързания инфекциозен процес.
Определете зависимостта на хода на синдромаGuillain-Barre относно характеристиките на имунологичния профил на пациентите.
Да се обоснове патогенетичното значение на каталитичните антитела при синдрома на Guillain-Barré чрез откриването им в кръвния серум на пациентите.
Да се определи протеомният профил на пациенти със синдром на Guillain-Barré като основа за неговата диференциална диагноза с хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия.
Да се идентифицират протеини, които имат най-голямо влияние върху протеомния профил на пациенти със синдром на Guillain-Barré и да се определи тяхното патогенетично значение.
Научна новост на работата
Въз основа на широка гама от съвременни клинико-инструментални, клинико-лабораторни, протеомни и имунологични методи на изследване в процеса на дисертационни изследвания за първи път:
Установено е, че патогенетичните механизми на развитие на синдрома на Guillain-Barré могат да бъдат повлияни не само от етиологията на свързания инфекциозен процес, но и от неговите клинични прояви.
Предлага се нов методологичен подход за оценка на различни аспекти на автоимунните процеси при синдрома на Guillain-Barré под формата на определяне на имунологични профили, включително съотношението на различни компоненти на имунния процес.
Установена е връзката между набора от специализирани автоантитела към ганглиозидите на нервните влакна и етиологията на синдрома на Guillain-Barré, както и връзката между нивото на антителата и клиничните прояви на предишния инфекциозен процес.
Установено е, че заедно с комплемент-зависимото увреждане на нервните влакна, цитотоксичните реакции на естествените убийци могат да играят ключова роля в патогенезата на синдрома на Guillain-Barré.
Регистрирана е връзката на CD56+ лимфоцитната система при синдрома на Guillain-Barré с тежестта на хода на заболяването, независимо от етиологията.предишен инфекциозен процес.
Каталитични антитела от клас IgG с хидролитична активност са открити в кръвта на пациенти със синдром на Guillain-Barré и са описани някои явления на тяхната връзка с хода на заболяването.
Установени са уникалните протеомни профили на кръвните серуми на пациенти със синдром на Guillain-Barré и е установена диференциално-диагностичната им стойност при остри и хронични автоимунни аксонално-демиелинизиращи полиневропатии.
Идентифициран е набор от протеини, които имат най-голямо влияние върху протеомния профил на пациенти със синдром на Guillain-Barré и е предложена хипотеза за тяхното патогенетично значение.
Създадена е хипотетична схема на патогенезата на синдрома на Guillain-Barré, като се вземат предвид ролята на автоантителата, механизмите на комплементарния лизис, NK-цитотоксичността и компонентите на протеома на кръвния серум на пациента.
Предложен е метод за прогнозиране на развитието на синдрома на Guillain-Barré при пациенти с остри инфекциозни процеси чрез определяне на липидния профил.
Практическо значение
В резултат на изследването е получена нова информация за патогенезата на синдрома на Гилен-Баре, която включва идентифициране на патогенетично значими фактори, които имат потенциал да повлияят на развитието на заболяването. Сред тези фактори са антиганглиозидният профил, компонентите на системата на комплемента, броят и функционалното състояние на CD56+ кръвните лимфоцити, каталитичните антитела и протеома на кръвния серум.
Идентифицирането на отделни протеини, включени в протеомните характеристики на GBS, направи възможно дешифрирането на много неизвестни преди това характеристики на патогенезата на това заболяване.
Въз основа на създаването на схеми за патогенезата на синдрома на Гилен-Баре е предложена хипотеза за взаимодействието на тези патогенетично значимифактори в процеса на развитие на дисфункции на периферните нервни влакна.
В резултат на подробно характеризиране на имунните процеси при пациенти със синдром на Guillain-Barré беше възможно да се установят няколко вида развитие на автоимунни реакции с участието на тези фактори, които повлияха на тежестта на хода на заболяването и, вероятно, на скоростта на тяхното облекчаване.
Чрез използването на протеомни технологии е разработен метод за диференциална диагноза на синдрома на Guillain-Barré и хроничната възпалителна демиелинизираща полиневропатия (включително тези с остро начало).
В резултат на биохимични изследвания за изследване на липидните профили при синдрома на Guillain-Barré, като се вземе предвид хипотезата за влиянието на протеома на кръвния серум върху патогенезата на заболяването, бяха получени критерии, които могат да бъдат предложени като прогностично значими за развитието на това усложнение на инфекциозните процеси.
Разпоредби, представени за защита
Антиганглиозидните профили на пациенти със синдром на Guillain-Barré зависят от етиологията и клиничните прояви на свързания инфекциозен процес и могат да помогнат за дешифрирането на тяхната патогенетична връзка с клиничните и лабораторни признаци на заболяването.
Клиничните и лабораторни признаци на синдрома на Guillain-Barré не позволяват да се разграничи това заболяване от хронична възпалителна полиневропатия с остро начало, а протеомните профили на кръвните серуми на пациенти с тази патология могат да послужат като основа за диференциална диагноза.
Водещата връзка в патогенезата на синдрома на Guillain-Barré е състоянието на протеомните профили на пациентите, както и отделните компоненти на системата на комплемента, чийто механизъм на активиране е свързан с етиологията и клиничните прояви на предишния инфекциозен процес.
Ключова роля в патогенезата на синдрома на Guillain-Barré, независимо от етиологията и клиничните прояви на предишния инфекциозен процес, играе функционалното състояние на CD56+ лимфоцитите в комбинация с особеностите на протеомния профил на пациентите.
Внедряване на резултатите от работата в клиничната практика
и учебен процес
Предложеният протеомен метод за диференциална диагностика на автоимунни аксонални демиелинизиращи полиневропатии се използва в научните и диагностични изследвания на Лабораторията по молекулярна генетика на микроорганизмите на Федералната държавна институция Изследователски институт по физикохимия на ФМБА на България (ръководител на лабораторията е проф., доктор на медицинските науки В. М. Говорун) и Научния център по неврология на Руската академия на Медицински науки (директор е академик на Руската академия на медицинските науки, професор, доктор на медицинските науки Z.A. Suslina).
Разработените имунологични тестове се използват за диференциална диагноза на остри аксонални демиелинизиращи полиневропатии в лабораторията по патогенеза и методи за лечение на инфекциозни заболявания на Московския държавен университет по медицина и дентална медицина. ИИ Евдокимов“ на Министерството на здравеопазването на България.
Нова информация за ролята на EC и ECT в имунопатогенезата на аксоналните демиелинизиращи полиневропатии се използва в учебния процес в Катедрата по инфекциозни болести и епидемиология на Московския държавен медицински университет на името на M.I. ИИ Евдокимов от Министерството на здравеопазването на България.
Основните положения на работата бяха изслушани и обсъдени на:
Пета научно-практическа конференция „Инфекциозни болести и антимикробни средства” (Москва, 2007 г.);
Заключителна конференция за резултатите от изпълнението на дейностите за 2009 г. по приоритетно направление „Живи системи“ на ФЦП „Научно-изследователска и развойна дейност в приоритетни области на развитие на научно-техническия комплекс на България за 2007-2012 г.“ (Москва, 2009 г.G.);
II годишен общобългарски конгрес по инфекциозни болести (Москва, 2010 г.);
Заключителна конференция за резултатите от изпълнението на дейностите за 2010 г. в рамките на приоритетно направление „Живи системи” на ФЦП „Научноизследователска и развойна дейност в приоритетни области на развитие на научно-техническия комплекс на България за 2007-2012 г.” (Москва, 2010 г.);
III годишен общобългарски конгрес по инфекциозни болести (Москва, 2011 г.);
научно-практическо дружество на лекарите по инфекциозни болести в Москва (Москва, 2011 г.);
научно-практическа конференция на невролозите, XVIII Общобългарска конференция “Невроимунология. Множествена склероза” (Санкт Петербург, 2011);
XVII Български национален конгрес „Човекът и лекарството” (Москва, 2011);
Структура и обхват на дисертационния труд
Дисертацията е представена на 219 страници и се състои от въведение, преглед на литературата, глави за изследователски материали и методи, 3 глави от собствени изследвания, заключение и дискусия, заключения и практически препоръки. Трудът е илюстриран с 27 таблици и 64 фигури. Списъкът с литература съдържа 294 източника, от които 57 местни и 237 чуждестранни.