Клинична оценка на трансдермалната терапевтична система с фентанил при лечението на хронични
Клинична оценка на трансдермална терапевтична система с фентанил за лечение на хронична болка при пациенти с рак
* J. of Pain and Symptom Management, vol. 16, #2, 19!
Paul A. Sloan, MD> Дуайт Е. Мулен, MD, Хелън Хейс, MD
Фентанилът е включен в трансдермалната терапевтична система (ТТС) със специална мембрана, която регулира скоростта на освобождаването му. TTS с фентанил осигурява постоянно снабдяване с този опиоид до 72 часа без използване на специално оборудване. След одобрение от комисията по етика, 53 пациенти с ракова болка, лекувани с 45 mg или повече перорален морфин на ден, бяха включени в отворено, проспективно, многоцентрово изпитване на способността на TTS с фентанил да облекчава болката. След едноседмичен период на стабилизиране с перорален морфин, пациентите са преминали от морфин към подходяща (т.е. скорост на освобождаване на фентанил от 25, 50, 75 или 100 mcg/h) 72-часова TTS с фентанил. TTS с фентанил беше избран за всеки индивид, като се фокусира върху тежестта на аналгезията; Пациентите са проследявани до 3 месеца. Облекчаването на болката и страничните ефекти се оценяват ежедневно. Проучването включва 26 мъже и 27 жени, чиято средна възраст (±CO) е 61 (+ 12) години; 23 пациенти са участвали в 84-дневното проучване от началото до края. Средната продължителност на употребата на TTC с фентанил е 58+32 дни. Средната (+ стандартна грешка - SD) дневна доза морфин през последните два дни на стабилизиране е 189 (+ 20) mg, а средната начална скорост на освобождаване (доза) на фентанил е 58 (+ 6) µg/h. Средна дневна доза морфин, която пациентите са приемали за облекчаване на силна болка „при необходимост“ в края на проучванетобеше 35 мг. Средната крайна доза фентанил в края на проучването е 169 (+29) mcg/h. По време на периода на лечение 82% от пациентите оценяват облекчаването на болката като добро или отлично. Когато пациентите бяха помолени да сравнят облекчаването на болката през първия месец от употребата на TTS с фентанил и облекчаването на болката с аналгетика, който са получили преди включване в проучването, 63% предпочетоха TTS с фентанил. Нежеланите реакции, считани за свързани с фентанил TTS, са гадене (13%), повръщане (8%), кожен обрив (8%) и сънливост (4%). 30% от пациентите се оплакват от странични ефекти, свързани с фентанил, от които 17% са прекратили употребата на TTC преждевременно.
Ние вярваме, че фентанил TTS, заменен на всеки 72 часа, е ефективно и безопасно лечение на ракова болка и се понася добре от пациентите.
Пациентите с рак често се нуждаят от редовен прием на опиоиди за облекчаване на болката. Пероралният морфин все още се счита за опиоид на избор за лечение на тежка ракова болка [1]. Трябва да се има предвид обаче, че много пациенти не могат да приемат перорални лекарства [2], за други морфинът причинява непоносими странични ефекти, а някои може да предпочетат удобна трансдермална система, която се сменя на всеки 72 часа.Трансдермалната терапевтична система с фентанил (TTS) осигурява непрекъснато снабдяване с този опиоид без използването на специално оборудване. Способността на TTS да поддържа относително стабилни плазмени нива на фентанил [3] предполага намаляване на честотата и тежестта на страничните ефекти на опиоидите в сравнение с тези, наблюдавани при пероралните опиоиди [4]. TTC с фентанил се счита за алтернатива на пероралните опиоиди в терапиятаракова болка [5].
Фентанил е създаден през 60-те години на миналия век в търсене на идеалния интравенозен аналгетик. Това е синтетичен опиоид от класа на фенилпиперидин и е най-близък до меперидина. Фентанилът се използва широко в хирургията като мощен опиоиден рецепторен агонист, който е 100 пъти по-мощен от морфина. Употребата на фентанил за лечение на болка, различна от следоперативна болка, е ограничена поради кратката му продължителност на действие, когато се прилага интравенозно. Наскоро фентанилът е включен в трансдермална терапевтична система със специална мембрана, която осигурява постоянна скорост на освобождаване на този опиоид. Ранните проучвания [6, 7] показват, че фентанил TTS е полезно лечение за умерена до тежка хронична болка, тъй като осигурява продължително, контролирано кръвоснабдяване на фентанил за до 72 часа.Необходими са обаче повече проспективни проучвания, за да се определи ефикасността и профила на страничните ефекти на фентанил TTS.
Целта на това проучване е да се оцени ефикасността и безопасността на TTS с фентанил при лечението на пациенти с рак с хронична болка.
пациенти. Отворено, проспективно, многоцентрово проучване на способността на TTS с фентанил да облекчава ракова болка включва възрастни пациенти с хронична ракова болка, изискващи опиоидни аналгетици (еквивалентни на> 45 mg перорален морфин на ден). Нивото на съзнание при всички пациенти беше достатъчно, за да съобщи естеството на болката си на персонала и всички пациенти успяха да попълнят специално разработен въпросник за болката. Пациенти, алергични към опиоиди с анамнеза за злоупотреба, не са включени в проучването.психотропни лекарства, с активни кожни заболявания, които правят невъзможно прилагането на TTS, както и пациенти с белодробна недостатъчност (задържане на CO2), нарушена бъбречна функция (ниво на серумен креатинин над 2,0 mg / dl > или чернодробна (ниво на серумен билирубин над 2,0 mg / dl >).
Проучването е одобрено от комисията по етика и е получено писмено информирано съгласие от всички пациенти преди включване в проучването.
Изпитани лекарства. TTS с фентанил е правоъгълен прозрачен пластир, съдържащ отлепващ се защитен слой и четири функционални слоя. В посока от външната повърхност на пластира към кожата, слоевете са подредени в следния ред: външен защитен слой от полиестерно фолио, резервоар за фентанил, мембрана за контрол на скоростта на освобождаване на фентанил и силиконов адхезивен слой. TTS с фентанил имат работна повърхност от 10, 20, 30 и 40 cm 2, което съответства на освобождаването на 25, 50, 75 и 100 μg фентанил на час. TTC с фентанил се залепва към горната предна част на гръдния кош и се сменя на всеки 72 часа.Орален морфин (обикновено таблетки от 10 mg) се дава на пациентите като „резервно“ лекарство за бързо облекчаване на силна болка. Пациентите не са приемали други опиоидни аналгетици освен перорален морфин.
Тези пациенти, които са получавали стабилни дози нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), продължават да приемат тези лекарства в същата доза по време на проучването. Пациентите, които са получавали стабилни дози ко-аналгетици (лекарства за сън или трициклични антидепресанти) при влизане в проучването, са продължили да приемат тези лекарства в предписаната доза по време на проучването. По време на изследването пациентитепредписани са нови аналгетици или коаналгетици.
Антиеметици като прохлорперазин (10 mg), халоперидол (1 mg) и метоклопрамид (10 mg), както и антихистамини, се прилагат при необходимост по време на цялото проучване.
Изследователска структура. Целта на отворено многоцентрово проучване е да се оцени ефикасността и безопасността на TTS с фентанил при лечението на хронична ракова болка. Проучването включва две фази – фаза на стабилизиране на болката с морфин и фаза на открито приложение на TTS с фентанил.
фаза на стабилизиране. Пациентите, които отговарят на критериите за включване, получават перорален морфин за облекчаване на болката в продължение на една седмица. През този период дозата морфин се избира индивидуално за всеки пациент. Нуждата на пациента от аналгезия се счита за стабилна след най-малко 7 дни перорален морфин, ако общата дневна доза морфин е 45-400 mg с приемливи странични ефекти и има значително облекчаване на болката през последните два дни от фазата на стабилизиране (скор на интензитета на болката от 50 mm или по-малко по визуална аналогова скала от 0 до 100 mm>. Средната дневна доза морфин през последните два дни от фазата на стабилизиране не се различава значително от средната дневна доза в началото на фазата на стабилизиране. Това показва, че е достигната стабилна дневна доза преди началото на фазата на отворена употреба на TTC с фентанил.
Отворена фаза на лечение. След период на стабилизиране при перорален морфин, всички пациенти са преминали от морфин към подходящата доза фентанил (25, 50, 75 или 100 mcg/h); TTC с фентанил се сменя на всеки 3 дни. Пациентите са преминали от дневна доза перорален морфин към TTS с фентанил според коефициентите на превръщане, показани в таблица 1. 1. На всички пациенти са давани редовни таблетки морфин (според10 mg) за неограничена употреба, когато е необходимо за бързо облекчаване на силна болка. Пациентите записват в дневниците си употребата на допълнителен перорален морфин за бързо облекчаване на силна болка.
Преизчисляване на скоростта на освобождаване (доза) на фентанил от TTS за пациенти, които хронично получават перорален морфин
| перорален морфин | TTC с фентанил (mcg/h) |
45-134
135-224
225-314
315-404
На третия ден след прилагането на първия TTC с фентанил и след това на интервали от до 6 дни, общата доза фентанил беше коригирана въз основа на употребата на допълнителен морфин. Дневната доза на допълнителен перорален морфин от 45 до 130 mg беше заменена с увеличение на дозата на фентанил с 25 µg/h. Тези пациенти, които постигнаха отличен контрол на болката, докато приемаха допълнителен морфин в доза по-малка от 45 mg на ден без странични ефекти, продължиха да използват TTS при първоначалната скорост на освобождаване на фентанил. В случаите, когато е постигнат отличен контрол на болката без допълнителен перорален морфин, но пациентът е получил прекомерна седация или тежка респираторна депресия, дозата на фентанил е намалена на стъпки от 25 µg/h. Опитахме се да постигнем адекватно облекчаване на болката, използвайки възможно най-ниската доза допълнителен морфин и да минимизираме страничните ефекти.
Максималният период на проследяване на пациентите е 84 дни. След началото на отворената фаза на лечението, състоянието на пациентите се оценява на 3-ия ден и след това на всеки 6 дни. По време на проучването пациентите записват в дневници количеството морфин, прието на ден, и попълват визуални аналогови скали.(VAS, 0 до 100 mm), за да се оцени интензивността на болката при събуждане и преди лягане през нощта. В допълнение, пациентите два пъти дневно оценяват собственото си благосъстояние, използвайки VAS от 0 до 100 mm, при което екстремните стойности съответстват на оценките "много добро" и "много лошо". Всеки месец пациентите попълваха четириточкова обща скала за оценка на облекчаването на болката („отлично“, „добро“, „удовлетворително“, „слабо“). Освен това пациентите записват ежедневни странични ефекти в дневници. Общото състояние на всеки пациент се оценява веднъж месечно с помощта на скалата на Karnofsky (виж Приложение А). Всички странични ефекти също бяха взети под внимание.
Статистически анализ. Поради несравнителния характер на настоящото изследване, статистическите оценки са предимно описателни. Ефикасността се оценява чрез сравняване на средната дневна доза допълнителен морфин в отворената фаза на лечението с дневната доза морфин в края на фазата на стабилизиране, като се използва двупосочен метод.
Общите резултати за облекчаване на болката на пациента при всяко посещение бяха сравнени с помощта на X2 теста на Friedman след цифровизиране на качествените резултати („отлични“ = 3, „добри“ = 2, „задоволителни“ = 1, „лоши“ = 0). Сравнението между пациентите на облекчаване на болката от ден 0 до ден 28 с облекчаване на болката, осигурено от предишния аналгетик, използван преди пациентът да бъде включен в проучването, беше оценено с помощта на теста на Колмогоров-Смирнов съгласно еднаква емпирична плътност на разпределение на резултатите.
Резултатите на Karnofsky при всяко посещение бяха сравнени с помощта на X 2 теста на Friedman. Основни физиологични показатели (телесно тегло, кръвно налягане, пулс и дихателна честота) на 0, 28, 56 и 84дни бяха оценени чрез анализ на дисперсията с повторни измервания. В случаите, когато общият резултат от анализа на дисперсията разкрива значителни разлики, е направено допълнително сравнение на средните стойности в отворената фаза на лечението (дни 28, 56 и 84) със средната стойност на ден 0, като се използва тестът на Dunnett.
Разликите се считат за значими на ниво от 5% (двустранни тестове).
От 43 пациенти, включени в проучването (26 мъже и 27 жени), 23 са завършили 84-дневния протокол. Демографските характеристики на пациентите, включени в проучването, са показани в табл. 2. Средната (±CO - стандартно отклонение) възраст на пациентите е 61 + 12 години. Най-честите форми на рак на гърдата, стомашно-чревния или белия дроб. По-голямата част от пациентите (79%) към момента на включване в проучването оценяват интензивността на болката като „леко или умерено обезпокоителна“ (Таблица 3). Повечето пациенти са приемали перорален морфин за облекчаване на болката преди включването; най-честата дозирана форма на морфин е дългодействащо лекарство (при 62% от пациентите). Преди включването в проучването парентералното приложение на опиоиди е рядко.
Демографска характеристика на 53 пациенти