MSU Alumni Club Митохондриалното дишане спря рака
Блокирането на клетъчното делене по време на увреждане на ДНК, което предшества трансформацията на клетките в туморни клетки, се случва далеч от клетъчното ядро - в митохондриите, "енергийните станции" на живата клетка. Авторът на това изследване, Александра Евстафиева, биохимик от Московския държавен университет, разказа пред Gazeta.Ru за това как е минало и за значението на разбирането на клетъчните процеси за фундаменталната и приложната наука.
p53 е туморен супресорен протеин, кодиран при хора от гена TP53. Ако възникне мутация в този ген, тогава човек може да стане по-податлив на развитието на злокачествен тумор в тъканта, в която е настъпила тази мутация. p53 е изключително важен за многоклетъчните организми. Той регулира клетъчния цикъл и може да служи като антионкоген, тоест да предотвратява развитието на рак.
Поради това p53 понякога се нарича „пазител на генома“, „ангел пазител на гена“ или „старши пазач“, като се има предвид неговата функция за поддържане на стабилност и предотвратяване на мутации в генома.
Има няколко механизма на противоракови функции на p53. Той разпознава увреждане на хромозомната ДНК и може да предизвика временно спиране на клетъчното делене в така наречените контролни точки на клетъчния цикъл. p53 също е способен да активира гени за протеини, които възстановяват увреждането на ДНК (например, когато една клетка стане ракова). По време на паузата протеините за възстановяване на ДНК получават необходимото време за работа. Ако ДНК възстанови нормалната функция, клетките започват да се делят отново и не настъпва тяхната ракова трансформация. Ако увреждането на ДНК не може да бъде поправено, p53 може да го направизапочват процеса на апотоза - програмирана клетъчна смърт. По подобен начин p53 може да реагира на други клетъчни натоварвания.
Нашата работа възникна в пресечната точка на две теми (изследването на протеина p53 и работата на митохондриите), които обикновено се припокриват малко. В лабораторията по молекулярна биология на гена на института. Белозерски, ръководен от професор Андрей Вартапетян, изследва активността на туморния супресор p53 под действието на различни стресове. Един от видовете клетъчен стрес е разрушаването на митохондриалната дихателна верига. Митохондриите са органели, които са "енергийните станции" на клетката. От страна на митохондриите, идеологията на работа беше определена от Борис Черняк, ръководител на групата по биоенергия, известен специалист по митохондрии.
Какво представлява митохондриалната дихателна верига? Процесът на преобразуване на енергия използва богати на енергия електрони, задържани в хранителни вещества. Трансферът на електрони протича последователно през поредица от сложни протеинови комплекси (номерирани от 1 до 4), плаващи в митохондриалната мембрана и образуващи "дихателна верига". Движейки се по тази верига, електроните последователно преминават към все по-ниски и по-ниски енергийни нива и в крайна сметка се комбинират с кислорода във въздуха, който дишаме. В този случай енергията, отделена от електроните, се превръща в биологично полезни форми, по-специално в енергията на аденозинтрифосфорната киселина (АТФ).
В нашата работа беше открит интересен феномен. Оказа се, че когато електронтранспортната верига е затворена на ниво комплекси 1, 2 или 4, активността на туморния супресор р53 остава на първоначално ниско ниво. Въпреки това, когато преносът на електрони през комплекс 3 на митохондриалната респираторна верига беше нарушен, p53 беше значително активиран.
Товаозначава, че неизправностите в дихателната верига сами по себе си не са толкова важни за клетката, колкото спирането на потока от електрони през комплекс 3.
В последния случай сигналът за нещастие бързо се предава на клетъчното ядро, нивото и активността на p53 рязко се повишават, в резултат на което се включва работата на гените, отговорни за спирането на клетъчния цикъл. Клетките спират да се делят и след известно време включват механизма на програмирана клетъчна смърт - апоптоза.
Тъй като неизправностите в дихателната верига възникват в митохондриите, а активираният p53 работи в друга част на клетката, в ядрото, трябва да има път за предаване на сигнала от митохондриите към клетъчното ядро. Започнахме да търсим този сигнален път. Не може да се каже, че сме открили всички негови връзки, но ключовата връзка е идентифицирана. Оказа се, че за предаването на сигнала отговаря ензимът DHODH, който участва в биосинтезата на пиримидиновите нуклеотиди (мономерни блокове за синтеза на нови ДНК и РНК молекули). Този ензим се намира в митохондриалната мембрана близо до комплекс 3 на дихателната верига. Спирането на потока от електрони през комплекс 3 води до нарушаване на функционирането на този ензим и в резултат на това до спиране на синтеза на пиримидинови нуклеотиди.
Синтезът на РНК и ДНК се извършва в клетъчното ядро и нарушаването на всеки от тези процеси може да доведе до активиране на р53. Ние показахме, че липсата на мономерни блокове за образуването на нови РНК и ДНК молекули в деляща се клетка е причина за активиране на р53. По този начин добавянето на пиримидинови нуклеотиди към средата за клетъчен растеж изключва активирането на р53 при инхибиране на комплекс 3 и клетките оцеляват.
И така, в нашата работа беше показано за първи път, че биосинтезата на пиримидиновите нуклеотиди е връзка между дихателната верига на митохондриите итуморен супресор p53.
Откриването на нов път на активиране на p53 е важно както от гледна точка на фундаменталната наука, така и за разработването на методи за лечение на онкологични заболявания.
Нашият изследователски екип е базиран в Института по физико-химична биология на името на V.I. Белозерски (е подразделение на Московския държавен университет). В допълнение, Институтът тясно си сътрудничи с Факултета по биоинженерство и биоинформатика на Московския държавен университет, неофициалното име на тази симбиоза е „Институт-факултет“. Служителите на института, активно работещи в различни области на пресечната точка на биологията с физиката, химията или компютърните науки, не само изнасят лекции, провеждат семинари и работни срещи; съществен елемент от обучението е научната работа на студентите в лабораториите на института, като се започне от младши години. Служителите на института стават техни „възпитатели“ – така се нарича (по примера на елитните учебни заведения в Англия) наставникът на студента, който му помага да се включи в научната работа.
Може би това е прототипът на организацията на "парче" обучение, което най-добре може да подготви учениците за бъдеща работа в областта на науката.
Освен това активно си сътрудничихме с Петър Чумаков, който е и ръководител на лабораторията в Lerner Research Institute (Кливланд, САЩ) и в IMB RAS. Като специалист от световна класа в туморния супресор p53, той постоянно ни помагаше както идеологически (планирахме експерименти заедно и обсъждахме резултатите от тях), така и своевременно доставяше необходимите за работа вектори, клетъчни линии и антитела от САЩ.