Пентоксифилин може да намали дозата на стероиди при белодробна саркоидоза
Саркоидозен васкулит и дифузни белодробни заболявания 2009; 26; 121-131
Пентоксифилинът може да намали дозата на стероиди при белодробна саркоидоза
М.К. Парк, Дж.Р. Фонтана, Х. Бабаали, Л.И. Gilbert-McClain, M. Stylianou, J. Joo, J. Moss, V.C. Manganiello Клон на транслационната медицина, Клон на белодробната съдова медицина и Служба за биостатистически изследвания, Национален институт за сърцето, белите дробове и кръвта, Национални институти по здравеопазване, Бетесда, MD
Саркоидозата е мултисистемно възпалително заболяване с неизвестна етиология, което най-често засяга белите дробове. Саркоидозата се характеризира с образуването на неказеозни грануломи, съставени от моноцити, макрофаги, епителиоидни и многоядрени гигантски клетки и CD4+T-хелперни лимфоцити (1, 2). Възпалителни хемокини като MIP-1алфа (3) и MIP-1бета (4, 5), RANTES (6) и други цитокини (7, 8) участват в патогенезата на образуването на грануломи при саркоидоза, включително INF-гама, TNF-алфа (9), IL-2 (10) и IL-12 (11). Терапията, насочена срещу един или повече от тези медиатори, би била ефективна при потискане на грануломатозния възпалителен процес.
Известно е, че вторият посредник, цикличният аденозин монофосфат (cAMP), инхибира възпалителния отговор (12). Лекарства, които повишават нивата на сАМР, включително инхибитори на фосфодиестераза (13), като пентоксифилин (14), могат да служат като терапевтична алтернатива на кортикостероидите, които са основата на терапията на саркоидоза (2) и имат множество странични ефекти, които могат да доведат до намалено качество на живот.
Пентоксифилин, ксантиново производно, е неспецифичен инхибитор на фосфодиестераза, който има противовъзпалителни свойства и се използва за лечение на заболявания.периферни съдове (15-20). Известно е, че пентоксифилинът инхибира експресията на IL-2R (21) и производството на TNF-алфа (22), IL-2 и IFN-гама от периферните кръвни моноцити и Т-лимфоцити (15). Лечението с пентоксифилин намалява плазмените нива на TNF-алфа и намалява експресията на TNF-алфа и IL-12 mRNA в моноцити от периферна кръв, изолирани от пациенти с рецидивираща множествена склероза (18), Th1 възпалително заболяване. В допълнение, пентоксифилинът инхибира производството на TNF-алфа от алвеоларни макрофаги, изолирани от пациенти със саркоидоза (23, 24) и екзогенен алергичен алвеолит (25).
Тъй като TNF-алфа играе важна роля във формирането и поддържането на стабилността на гранулома (26, 27) и клиничният ход на белодробната саркоидоза корелира с повишеното производство на IL-2 и TNF-алфа (10), инхибиторът на TNF-алфа пентоксифилин може да се използва като средство за намаляване на дозата на стероиди при белодробна саркоидоза.
Тъй като ефикасността на пентоксифилин в някои проучвания с отворен дизайн (28) може да бъде свързана със спонтанна ремисия на белодробна саркоидоза, ние разработихме рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване на пентоксифилин при пациенти с белодробна саркоидоза, които се нуждаят от кортикостероидна терапия, за да се определи дали пентоксифилинът може да бъде алтернатива на преднизон. Въпреки това, целта на проучването не беше постигната, т.е. не наблюдавахме подобрение на два или повече параметъра на белодробната функция или един параметър на белодробната функция и диспнея при всички пациенти, лекувани с пентоксифилин, с изключение на един.
Ето защо, за да се анализира методологията на изследването и да се формират нови хипотези за бъдещи изследвания, беше извършен post hoc анализ. Този анализ показа товаПри пациенти, лекувани с пентоксифилин, има намаление на относителния риск от влошаване на рентгенографията или белодробната функция или рецидив на заболяването. Средната необходима доза преднизон е по-ниска при пациенти, лекувани с пентоксифилин.
Проучването включва пациенти на възраст от 18 до 70 години с белодробна саркоидоза, която е диагностицирана на базата на съвместима клинична картина, потвърдена чрез биопсия на бял дроб или интраторакален лимфен възел, за лечението на която е необходима кортикостероидна терапия.
Ако по време на проучването пациентът е имал влошаване на белодробна саркоидоза, дефинирано като влошаване на респираторни симптоми, рентгенови снимки или белодробна функция (повече от 15% намаление на FEV1, FVC или повече от 20% намаление на DLCO), дозата на преднизон се повишава до 40 mg дневно в продължение на две седмици и след това се намалява, както е описано по-горе. Рентгенографиите на гръдния кош са оценени от пулмолог и рентгенолог.
Пациентите са рандомизирани да получават плацебо или пентоксифилин в доза от 1600 mg на ден, ако телесно тегло е по-малко от 70 kg или 2000 mg на ден, ако телесно тегло е над 70 kg. Пациентите са били клинично оценявани в началото и приблизително на всеки 4-6 седмици в продължение на 10 месеца. При всяка оценка се извършва оценка на диспнея, белодробна функция, пълни и биохимични кръвни изследвания. Всички лекарства в проучването са приемани перорално, отделно, с храна. Протоколът от проучването (99-H-0057) беше одобрен от Съвета за преглед на NHLBI и регистриран в ClinicalTrials.gov (NCT00001877).
Първичните критерии бяха определени като: (а) значително подобрение на два или повече параметъра на белодробната функция (увеличение>= 15% от изходното нивоFEV1 или FVC или>=20% увеличение от изходното DLCO) или (b) значително увеличение на един параметър на белодробната функция с подобрение на диспнеята на 8-10 месеца от изследването. Постигането на първичните критерии не трябва да е придружено от увеличаване на дозата на преднизон по време на изследването.