Проаритмичен лекарствен ефект и внезапна сърдечна смърт

Майкъл Х. Леман, д-р

Причини за SCD с лекарствено индуциран проаритмичен ефект

Двупосочната тахикардия "Torsade de pointes" (TdP) е парадигма на медикаментозно индуцирана проаритмия, която води до SCD. Този тип аритмия се характеризира с полиморфна (PM) камерна тахикардия (VT) с различна продължителност, която може да прогресира до камерно мъждене (VF). TdP изглежда се задейства от ранна постдеполяризация (1) и се проявява с продължителна реполяризация, проявяваща се на ЕКГ чрез удължаване на QT интервала, обикновено QTc ? 0,50 сек (2,3). Това удължаване на QT интервала може да възникне в отговор на прилагането на различни сърдечни и несърдечни лекарства (3,4), чието общо свойство е свързването и блокадата на сърдечните HERG йонни канали, отговорни за бързия компонент на изходящия калиев ток на забавеното възстановяване (5). До настоящото десетилетие антиаритмичните лекарства като хинидин (3) бяха основната причина за проаритмичния ефект. Поради наблюдението, че 25% от пациентите, приемащи d,l-sotalol (антиаритмично лекарство, което удължава QT интервала) са имали TdP и са се нуждаели от реанимация, е демонстриран потенциалният преход на TdP към VF (6). Въпреки че TdP, свързан с антиаритмичните лекарства, обикновено се появява през първите дни на прилагане на лекарството или увеличаване на дозата (6), фатални камерни аритмии могат да се появят дори след месеци и години (4,7), което обикновено се свързва с появата на допълнителни предразполагащи фактори (виж по-долу). Към днешна дата осъзнаването на риска от TdP, VF (8) и SCD (9), свързани с удължаването на QT интервала, е довело до тяхната по-малка и по-предпазлива употреба. Така например в началото е необходимо болнично ЕКГ наблюдениелечение (10). Идентифицирани са несърдечни лекарства, които удължават QT интервала (вижте www.qtdrugs.org) и причиняват TdP. Този механизъм на SCD е показан в публични проучвания, които откриват повишен риск в популацията, лекувана с еритромицин (особено в комбинация с инхибитори на метаболизма на еритромицин) и някои психотропни лекарства (11-13). Трябва да се отбележи, че абсолютната честота на TdP и SCD при лечението с неаритмични лекарствени удължители на QT интервала е много ниска (14).

При пациенти със структурно сърдечно заболяване може да възникне друг механизъм на проаритмична медикаментозно индуцирана SCD, свързана с появата на потенциални повторни вериги. При тези пациенти при нормални условия не се поддържа повече от един от няколко последователни цикъла на повторно влизане, тъй като вълната на възбуждане се сблъсква с рефрактерна тъкан, като по този начин предотвратява появата и поддържането на тахикардия (могат да възникнат само епизоди на непродължителна VT, състояща се от няколко камерни контракции). Въпреки това, с клас IC и IA антиаритмични лекарства като флекаинид, пропафенон, хинидин, прокаинамид и дизопирамид, които имат относително забавящ ефект върху циркулиращия фронт на вълната на възбуждане, може да възникне достатъчно забавяне във времето, така че рефрактерната "опашка" постоянно да се поддържа пред фронта на вълната на възбуждане. В резултат на това тези лекарства предизвикват преход от непродължителна към персистираща VT (29-30), която, при достатъчно висока честота, може пряко или индиректно (чрез дегенерация във VF) да причини сърдечен арест. При използване на лекарства от клас IC, нарушението на систолнотокамерната функция е рисков фактор за появата на камерни тахиаритмични проаритмии (32,33).

В големи клинични изпитвания е доказано, че приложението на някои антиаритмични лекарства, особено клас IC, при пациенти с коронарна артериална болест, които са имали миокарден инфаркт (МИ) и непродължителна VT, предразполага към по-висока честота на SCD, отколкото плацебо (34,35). Този тип медикаментозно индуциран проаритмичен механизъм, като повторно навлизане в MI зоната, е възпроизведен експериментално (36). Появата на камерна проаритмия при пациенти с коронарна артериална болест без предшестващ миокарден инфаркт (при използване на лекарства от клас IC) остава под въпрос. Но тъй като тези пациенти са изложени на потенциален риск от МИ, употребата на лекарства от клас IC при тази група пациенти трябва да се избягва, както при всички пациенти с ИБС, независимо от наличието или липсата на предишен МИ (37). Трябва също така да се има предвид, че антиаритмичните лекарства могат да имат проаритмичен ефект (VT или VF) при група пациенти с хипертрофия на LV (37). При вентрикуларна хипертрофия в комбинация с въвеждането на лекарства, които удължават QT интервала, могат да се появят проаритмии.

При пациенти с имплантиран кардиовертер-дефибрилатор (ICD), инсталиран във връзка с появата на документирана VT или за нейната превенция, някои антиаритмични лекарства (особено клас IC) могат да повишат прага за миокардна дефибрилация (38,39) и по този начин да попречат на животоспасяващия ефект на шоковия шок на ICD в момента на появата на VF. Това явление, което може да доведе до SCD въпреки терапията с ICD, беше по-изразено в ранните години на използване на ICD, когато машината доставяше монофазни шокове. В момента, когато се използва двуфазен разряд, прагът се увеличавадефибрилацията не предизвиква такива опасения, поне при амиодарон (40).

В редки случаи, диагностицирани с явен, неразпознат или латентен синдром на Brugada с характерна елевация на ST-сегмента в десните прекордиални отвеждания (често с промени на Т-вълната) и потенциална чувствителност към LAT/VF, синдромът може да се изрази с прилагането на антиаритмични лекарства, които блокират натриевите канали (лекарства от клас IC и прокаинамид) (41). Също така теоретично е възможно появата на LAT и VF след прием на симпатикомиметични амини (напр. бронходилататори). Това се случва при пациенти с генетично предразположение към катехоламинергична LAT (42), както и при тежки форми на коронарна артериална болест и/или застойна сърдечна недостатъчност, придружени от висок риск от камерни тахиаритмии.

Досега обсъждахме медицинските камерни тахиаритмии. Съществува обаче и възможна SCD при предсърдна тахиаритмия. Този феномен може да възникне предимно при пациенти с предсърдно трептене с атриовентрикуларен отговор 2:1. Ако тези пациенти получават антиаритмични лекарства, които забавят провеждането на вълната на циркулиращото предсърдно трептене (главно лекарства от клас IC и IA като хинидин и прокаинамид), тогава честотата на импулсите, достигащи до AV възела, намалява. Това явление се влошава, когато се комбинира с повишен симпатиков тонус (като например при преместване във вертикално положение на тялото) или със съпътстващо ваголитично действие (в случай на хинидин). Това може да доведе до атриовентрикуларна проводимост в съотношение 1:1 (43–45). В описания случай честотата на предсърдното трептене намалява от 300 bpm, с проводимост 2:1 (вентрикуларна честота 150 bpm преди прилагане на лекарството) до 250удара/мин, но в съотношение 1:1, след прилагане на лекарството. Това води до увеличаване на скоростта на вентрикуларния отговор до 250 bpm. При този висок процент пациентите с увредена систолна функция на лявата камера могат да получат хемодинамична декомпенсация и/или последващ преход към VT/VF с внезапна смърт.

Брадиаритмичният SCD, по-рядко срещан проблем, може теоретично да бъде предвиден и предотвратен. Потенциални жертви на този тип SCD могат да бъдат пациенти със слабост на синусовия възел, изпитващи спиране на синусите и асистолия под въздействието на лекарства, които потискат автоматизма на синусите (антагонисти на калциевите канали, бета-блокери, симпатиколитици, амиодарон и лекарства от клас IC или IA) (46,47). По подобен начин, лекарства (IC или клас IA), които потискат системата His-Purkinje, могат да причинят пълен сърдечен блок, последван от асистолия, особено при пациенти със значителна предшестваща патология на проводната система (бифасцикуларен или алтерниращ блок на крака) (48).

Как да се предотврати проаритмична SCD, предизвикана от лекарства

Осъзнаването на феномена на медикаментозно индуцирана проаритмична SCD позволява на лекарите да предприемат мерки за избягването му. В ерата на ICD, когато ползите от тази терапия са ясно демонстрирани, антиаритмичните лекарства се използват все по-рядко като първично лечение за пациенти с риск от животозастрашаваща камерна тахиаритмия. Ако употребата на тези лекарства е необходима, тогава е по-надеждно да започнете медицинско лечение след инсталирането на ICD.

Понастоящем най-честите индикации за антиаритмично лечение са предсърдно мъждене и трептене, което може да наложи използването наЛекарства от клас IC с ефект на удължаване на QT интервала. Предишно изходно удължаване на QT интервала (QTc> 0,45 сек при мъже и QTc> 0,46 сек при жени) (49) трябва да се счита за противопоказание за употребата на лекарства, удължаващи QT интервала (различни от амиодарон, може би в избрани случаи). Употребата на тези лекарства е абсолютно противопоказана при пациенти с известна или подозирана вродена SQT, независимо от продължителността на QTc. Разбирането на рисковите фактори за TdP ще помогне да се избегне употребата на лекарства, удължаващи QT интервала с потенциален проаритмичен ефект. Ако тези лекарства са необходими, особено при пациенти с висок риск (жени и пациенти с патологични състояния, "склонни" към TdP (вижте таблицата)), тогава трябва да се вземат предпазни мерки за предотвратяване на TdP и SCD. Тези мерки включват: титриране на дозата на лекарството според неговите фармакологични свойства (напр. вземете предвид бъбречната функция при лечение с дофетилид (50)); стриктно наблюдение и мониториране с помощта на ЕКГ на QTc интервала в началото на лечението и с увеличаване на дозата на лекарството; по време на лечението (особено при използване на диуретици (51)) за поддържане на необходимото ниво на плазмен калий и магнезий; избягвайте едновременната употреба на други лекарства, удължаващи QT интервала (научете пациента да използва списъка, предоставен на уебсайта: www.qtdrugs.org) или лекарства с възможни метаболитни странични ефекти, които удължават QT интервала. Амиодарон и дофетилид (последният трябва да се приема под строго наблюдение (50)) са лекарствата на избор за лечение на предсърдно мъждене или трептене при пациенти с левокамерна дисфункция, особено тези с данни за сърдечна недостатъчност (37).

Литература:

РоденDM. Индуцирано от лекарства удължаване на QT интервала. N Engl J Med 2004; 350: 1013-22.
Tzivoni D Banai S, Schuger C, Benhorin J, Keren A, Gottlieb S, Stern S. Лечение на torsade de pointes с магнезиев сулфат. Circulation 1988; 77: 392-7.
Makkar RR, Fromm BS, Steinman RT, Meissner MD, Lehmann MH. Женският пол като рисков фактор за torsades de pointes, свързан със сърдечно-съдови лекарства.