Първични имунодефицити
Първични (вродени) имунодефицити
Концепцията за първичен имунен дефицит се развива през 60-те години на XX век, въпреки че някои наследствени заболявания на имунната система са описани по-рано. От самото начало генетично обусловените имунодефицити се разглеждат като „експерименти на природата“ (R. Goode), чието изследване помага да се разберат имунологичните механизми. Наистина, в редица случаи анализът на молекулярната основа на имунодефицитите направи възможно разкриването на нови подробности за структурата и функционирането на имунната система, но естеството на дефектите, лежащи в основата на първичните имунодефицити, по-често стана известно след разкриването на общи имунологични модели, клиничното потвърждение на които се оказаха.
Първичните имунодефицити са изключително редки заболявания. Повечето от тях се откриват с честота 1 на 10 5 -10 6, някои - с честота 1 на 10 4. Само за селективен IgA дефицит е определена честота 1 на 500-1000. Заболяването от тази група се открива главно в детска възраст, тъй като много пациенти не живеят до 20 години, докато останалите дефекти се компенсират до известна степен. При успешно лечение горният възрастов праг е по-размит от преди.
Поради особената тежест на тези патологични реакции, както и значителния научен интерес, който представлява всеки конкретен случай на заболяването, първичните имунодефицити привличат вниманието не само на имунолозите. Световната здравна организация периодично публикува материали, отразяващи състоянието на този проблем.
Основното обаче е, че без лимфоцити, но при пълно запазване на левкоцитите и комплемента, няма имунен отговор: сами, без лимфоцити, механизмите на предимунната клетъчна и хуморална резистентност не могат да се справят систински, непрекъснато променящ се набор от инфекциозни микроорганизми и хелминти, както и изкуствени хранителни добавки и лекарства. Клиничните симптоми и адекватните лабораторни изследвания позволяват да се разграничи патологията на ниво лимфоцити и патологията на ниво нелимфоцитни механизми на разрушаване и освобождаване на Ar.
Честотата на PID като цяло е 1 случай на 10-100 хиляди живи новородени. Селективният IgA дефицит е много по-чест - 1 на 500-1500 жители от общата популация.
Основният клиничен дефект при PID съответства на основната естествена функция на имунитета и се състои в инфекциозни заболявания. Още преди началото на втората половина на ХХ век. човечеството живееше без антибиотици, тогава детската смъртност от инфекции беше често срещана и на фона на високата детска смъртност от инфекции лекарите не разграничиха PID, а имунологията беше слабо развита. Само между 1920 и 1930г. в медицинската литература за първи път започват да се появяват описания на заболявания, които по-късно се разбират като PID. Първата нозология е идентифицирана през 1952 г. от английския лекар Bruton, който по време на електрофореза на кръвния серум на болно дете открива пълната липса на g-глобулини (т.е. имуноглобулини). Заболяването се нарича агамаглобулинемия на Брутон. По-късно стана ясно, че патологията е свързана с Х-хромозомата, съвременното й име е Х-свързана агамаглобулинемия на Брутон.
Класификация на първичните имунодефицити:
1. Синдроми с дефицит на АТ.
2. Синдроми с дефицит на Т-лимфоцити.
3. Комбинирани Т- и В-дефицити.
4. Синдроми с дефицит на компоненти на комплемента.
5. Синдроми с дефекти в НК.
6. Синдроми с дефекти във фагоцитите.
7. Синдроми с дефекти в адхезионните молекули.
Основното клинично "лице" на PIDе така нареченият инфекциозен синдром - повишена чувствителност към инфекции като цяло, повтарящ се ход на инфекциозни заболявания, необичайно тежко клинично протичане, атипични патогени (често опортюнистични). Повечето PID се проявяват в ранна детска възраст. PID се подозира, ако малко дете има инфекциозни заболявания повече от 10 пъти годишно. При деца с PID инфекциите могат да станат персистиращи. Трябва да се обърне внимание на изоставането във възрастовите показатели за развитие, повтарящ се синузит, отит на средното ухо, пневмония, диария, малабсорбция, кандидоза. При окончателен преглед се установява липса на лимфни възли и сливици.
Ако клиничните находки предполагат PID, тогава се извършват следните лабораторни изследвания:
1. ХИВ тест,
2. определяне на кръвната формула,
3. определяне на нивата на IgG, IgA, IgM в кръвния серум,
4. ХЗТ кожни тестове за банален Ar (Ar тетанус, дифтерия, стрептококи, туберкулин, Proteus mirabilis, Trichophyton mentagrophytes, Candida albicans),
5. ако е необходимо, преброяване на субпопулации на Т- и В-лимфоцити,
7. според специални показания, анализ на състоянието на фагоцитите (най-простият и информативен анализ е тестът за възстановяване на теразолиевото синьо багрило),
8. молекулярно-генетични изследвания, ако има смисъл (т.е. конкретни перспективи за генна терапия) и средства.
Анализите не се извършват наведнъж, а стъпка по стъпка, тъй като лекарят успява или не разпознава нозологията. Всички анализи са скъпи и не е обичайно да се правят „допълнителни“.
Първични имунодефицити с дефектни имуноглобулини
Х-свързана агамаглобулинемия на Bruton
Заболяват момчета, чиито майки са носителкидефектна хромозома X. Един ген на хромозомата X (Xq22) е дефектен; кодираща В-лимфоцит-специфична протеин тирозин киназа (означена в чест на Bruton като Btk), хомоложна на членовете на Tec семейството тирозин кинази.
Лабораторни данни. Липсват периферни В-лимфоцити. Костният мозък има пре-В клетки с m-верига в цитоплазмата. В серума IgM и IgA не се откриват, IgG може да бъде, но малко (40-100 mg / dl). Анализът на антитела към съответните Ar кръвни групи и антитела към ваксина Ar (тетаничен токсин, дифтериен токсин и др.) показва липсата им. Броят на Т-лимфоцитите и функционалните тестове за Т-лимфоцитите са в норма.
клинична картина. Ако фамилната анамнеза е неизвестна, диагнозата става очевидна средно до 3,5-годишна възраст. Заболяването се характеризира с тежки пиогенни инфекции, инфекции на горните (синузит, отит) и долните (бронхит, пневмония) дихателни пътища, може да има гастроентерит, пиодермия, септичен артрит (бактериален или хламидиен), септицемия, менингит, енцефалит. Инфекциите на дихателните пътища най-често се причиняват от Haemophilus influenza, Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus. Диарията се причинява от чревни бактерии или Giardia lambia.От вирусните инфекции са характерни инфекциите с невротропни вируси ECHO-19, които причиняват персистиращ менингоенцефалит. При болни деца, когато са имунизирани с жив полиомиелит, като правило се наблюдава продължителна екскреция на вируса на полиомиелит през лигавиците и с възстановена и нарастваща вирулентност (т.е. в детския екип съществува реален риск от заразяване на здрави деца с полиомиелит в резултат на контакт с ваксинирано дете с имунен дефицит). При изследване на такива деца се обръща внимание на забавяне на растежа, пръсти под формата на барабанни пръчки, промени във форматагръдния кош, характерен за заболявания на долните дихателни пътища, хипоплазия на лимфните възли и сливиците. Хистологичното изследване на лимфоидната тъкан разкрива липсата на зародишни центрове и плазмени клетки.
1. Антимикробна химиотерапия.
2. Заместваща терапия: интравенозни инфузии на донорски серумни имуноглобулинови препарати на всеки 3-4 седмици за цял живот. Дозите на имуноглобулиновите препарати се избират така, че да се създаде концентрация на имуноглобулини в серума на пациента, която припокрива долната граница на възрастовата норма.
3. Обсъжда се възможността за генетична терапия. Генът Btk е клониран, но има доказателства, че хиперекскрецията на този ген е свързана със злокачествена трансформация на хемопоетична тъкан.
Х-свързана агамаглобулинемия с хиперимуноглобулинемичен синдром М
Боледуват момчета, чиито майки са носителки на дефекта. Молекулярният дефект с известна степен на предполагаемост засяга CD40 лигандния ген. Недостатъчността на експресията на CD40L в Т-лимфоцитите води до невъзможност за превключване на синтеза на имуноглобулинови класове в В-лимфоцитите от М към всички други изотипове.
Лабораторни данни. IgG, IgA, IgE не се откриват или са малко. Нивото на IgM се повишава, може да бъде значително. По правило IgV са поликлонални, понякога моноклонални. В лимфоидната тъкан няма зародишни центрове, но има плазмоцити.
клинична картина. Повтарящи се бактериални и гъвкави инфекции, включително опортюнистични инфекции (Pneumocustis carinii). Може да има лимфаденопатия и спленомегалия. Подобна клинична картина е описана за предполагаемо автозомен тип наследяване на патологията, както и за някои случаи на патология при деца, които са имали вътрематочна инфекция с вируса на рубеола.
Лечение.Подобно на лечението на агамаглобулинемия на Брутон, т.е. антимикробна химиотерапия и редовни доживотни инфузии на донорски серумни имуноглобулинови препарати.