Scientific Network Femara (летрозол) - нови възможности за хормонална терапия при пациенти с локално напреднали и
Изследователски институт по онкология. проф. Н.Н. Петров от Министерството на здравеопазването на Руската федерация, Санкт Петербург
Резултати от Фемара (Летрозол) при хормонална терапия на локално напреднал и дисеминиран рак на гърдата
В резултат на фаза I клинично проучване на Femara при група пациенти с локално напреднал и метастатичен рак на гърдата, които са в менопауза във фаза на прогресия след първа линия хормонална терапия с антиестроген или прогестин, беше установено, че пероралното приемане на лекарството от 0,5 до 2,5 mg / ден ви позволява да получите обективен ефект с честота до 30% с неизвестни естрогенни и прогестеронови рецептори. Клиничните изпитвания фаза III, проведени при рандомизирани условия, сравняват ефикасността и страничните ефекти на фемара в 2 дози (0,5 и 2,5 mg / ден) с аминоглутетимид и прогестин (мегестрол ацетат - мегеис) в стандартни дози в групи пациенти с напреднал рак на гърдата в менопауза, положителни или неизвестни рецептори за естроген и прогестерон. Фемара, аминоглутетимид и мегестрол ацетат са използвани само като втора линия хормонална терапия, т.е. при пациенти с туморна прогресия след адювантна хормонална терапия с тамоксифен (не по-рано от 12 месеца след нейното завършване) или употребата му за терапевтични цели. Пациенти, които преди това са получили един курс на адювантна или неоадювантна химиотерапия, бяха допуснати да бъдат включени в проучването. Обективният отговор на лечението се оценява по широко известните критерии на UICC (нежелани събития - NCI критерии).
Резултати от многоцентрово, международно, двойно-сляпо, рандомизирано проучване, сравняващо дози на Femar 0,5 mg/ден, 2,5 mg/ден и мегестрол ацетат (Megeis) 160 mg/ден в групатаот 551 пациенти (т.нар. AR/BC протокол 2) показаха, на първо място, статистически значими предимства в антитуморния ефект на Femar в доза от 2,5 mg / ден (23,6% от пълната и частичната регресия на тумора) в сравнение с мегестрол ацетат (16,4%). Ремисиите са били по-дълги в групата пациенти, лекувани с Femara (24 месеца) в сравнение с megestrol acetate (17,9 месеца). Налице са и статистически значими разлики в ефекта от лечението с тези лекарства в полза на Femar по допълнителни показатели като времето до началото на прогресията (т.нар. TTP) и до прекъсване на терапията (т.нар. TTF).
Резултатите от друго рандомизирано отворено проучване с подбор на 555 пациенти по същите критерии като в AR/BC протокол 2, проведено в 86 центъра в 11 държави, включително България (протокол AR/BC 3), позволиха да се установят ползите от фемара в доза 2,5 mg/ден в сравнение с аминоглутетимид (500 mg/ден) в комбинация с хидрокортизон или кортизон ацетат (37. 5 mg/ден).дни) според редица критерии. Разликите в честотата на обективния терапевтичен ефект (пълна + частична ремисия) между групите пациенти, получавали фемара в доза от 2,5 mg/ден (19,5%) и аминоглутетимид (12,4%) не са статистически значими (p=0,06), макар и с тенденция в полза на първото лекарство. Въпреки това, при диференциран подгрупов анализ беше установено, че Femara в доза от 2,5 mg / ден е значително по-ефективен при пациенти с преобладаваща лезия на костите и вътрешните органи (общ отговор - съответно 17% и 17%) в сравнение с аминоглутетимид (съответно 9% и 3%).
Честотата на общия обективен отговор при пациенти в групата с рецидиви (прогресия) на фона на адювантна терапия с антиестрогени, които са получили фемара в доза 2,5mg / ден, по-висок (19%), отколкото в случай на лечение с аминоглутетимид (9%). Обективният терапевтичен ефект в групата пациенти, подложени на хормонална терапия с Фемара, е значително по-дълъг (медиана - 24 месеца), отколкото при аминоглутетимид (медиана - само 15 месеца). Статистическите анализи, извършени с помощта на COX регресия и методите на Kaplan-Meier, показват висока степен на доверие в ползата от Femar 2,5 mg/ден в сравнение с аминоглутетимид по отношение на общата преживяемост и гореспоменатите мерки за време до прогресия (TTP) и време до прекъсване (TTF).
Сравнението на данните, получени в клинични изпитвания по протоколите AR/BC 2 и AR/BC 3, които включват едни и същи критерии за подбор на пациенти с неизвестен естроген- и прогестеронов рецепторен статус (общо 1106 жени), направи възможно идентифицирането и сравняването на резултатите от лечението с Femar в доза от 2,5 mg / ден, аминоглутетимид и мегестрол ацетат при висцерални метастази на рак на гърдата, чиято честота в тези групи е почти еднакъв и варира в рамките на 40-49%. Резултатите от такова сравнение още по-ясно демонстрират по-високата ефективност на Femar (2,5 mg / ден) при условия на особено трудна за лечение патология - метастази в белите дробове и плеврата, черния дроб и смесени висцерални, рефрактерни или резистентни към антиестрогени (тамоксифен). На първо място, беше установено, че приемането на Femar в доза от 2,5 mg / ден позволява постигане на регресия на туморните огнища 2,5 пъти по-често, отколкото в случай на лечение с мегестрол ацетат. В същото време предизвиканите от Femara ремисии са 3,6 пъти по-дълги, а средната обща преживяемост на пациентите е 3,4 пъти по-висока. По същия начин, фемара 2,5 mg/ден е по-ефективен от аминоглутетимид във всичкигрупа пациенти с висцерални метастази на рак на гърдата, първоначално резистентни към антиестрогени или появили се по време на адювантна терапия (2 пъти по-висока степен на обективно повлияване, 1,4 пъти медианата на продължителността и общата преживяемост).
Ползите от лечението на напреднал рак на гърдата с Фемара в най-ефективната доза от 2,5 mg/ден (преди прогресия) в сравнение със "стандартната втора линия" (след антиестроген) хормонална терапия с аминоглутетимид или мегестрол ацетат, ясно се появяват от две независими големи проучвания. Тези предимства се отнасят както до честотата на ремисиите, така и до тяхната продължителност, клинично значим обективен ефект (пълни + частични регресии + стабилизиране на процеса за период от поне 6 месеца), средна обща преживяемост на пациентите и са особено изразени при същите показатели в групата на най-тежките пациенти с висцерални метастази.
Важно е, че терапевтичните свойства, преобладаващи в лекарството Femara в доза от 2,5 mg / ден, могат да се реализират с по-малко странични ефекти, отколкото при лечението с мегестрол ацетат и аминоглутетимид. Данните от протокола AR/BC 2 показват, че честотата на сериозни лекарствени усложнения при лечение с мегестрол ацетат е 12,2%, фемара - 0%, а прекъсване на лечението поради някакви усложнения (без прогресия) - съответно 7,4 и 0,8%. Почти същото заключение следва от данните от проучването съгласно протокола AR / BC 3. Статистически значими разлики в общата честота на някои усложнения, свързани с приема на лекарства, се наблюдават в групата пациенти, които постоянно са получавали фемара в доза от 2,5 mg / ден (33%) или аминоглутетимид (46%). Усложнения, характерни за аминоглутетимид -кожни обриви (11,2%), сънливост (7,3%) - възникват значително по-рядко при лечение с Фемар в доза 2,5 mg/ден (съответно 2,7 и 3,2%). Сериозни усложнения според завършения протокол AR / BC 3 са настъпили при 2,8% от пациентите в групата на аминоглутетимид (спадане на кръвното налягане, общо неразположение, генерализирана еритема, объркване, остра бъбречна недостатъчност) и в нито един случай не са наблюдавани при лечение с летрозол в терапевтична доза (2,5 mg / ден).
Изглежда съвсем естествено да се сравнят характеристиките на Femar с други инхибитори на ароматазата, с изключение на аминоглутетимид, като фадрозол, формистан и лекарства от ново поколение в перорални лекарствени форми - анастрозол (аримедекс) и ворозол, които са основно показани за употреба при същите условия. Ако по отношение на фадрозол и форместин е известно, че тези лекарства са равни по степен на инхибиране на ароматазата с аминоглутетимид, причинявайки, подобно на последния, спад в плазмената концентрация на естроген, за разлика от фемар, само с 50-80%, тогава директни сравнителни клинични оценки на ефективността на фемар в сравнение с анастрозол и ворозол в рандомизирани проучвания все още не са налични. Има обаче косвени доказателства, които предполагат, че Фемара е по-активна. За разлика от това, фемара, анастрозол (аримиди) в терапевтична доза от 1 mg/ден, в резултат на рандомизирани проучвания, не показва по-голяма активност във всички отношения от мегестрол ацетат в случай на хормонална терапия при пациенти с рак на гърдата в менопауза след неефективно лечение с антиестрогени. По същия начин, обективният терапевтичен ефект на ворозол в доза от 2,5 mg / ден, както е установено в сравнителни клинични проучвания с рандомизация, не надвишава, за разлика отfemara се постига с мегестрол ацетат.
Целият набор от данни относно Femar показва, че този селективно действащ и безопасен ароматазен инхибитор е „лекарството на избор“ за хормонална терапия при пациенти с напреднал „втора линия“ рак на гърдата с изчерпан ефект на тамоксифен или резистентност към него, т.е. има предимства дори сред най-новото поколение лекарства с принципно подобен механизъм на действие.