Синдром на хиперпролактинемия - причини, патогенеза, симптоми, диагноза, лечение, прогноза

Синдромът на хиперпролактинемия е комплекс от симптоми, причинен от прекомерна секреция на пролактин от хипофизната жлеза, придружен от хипогонадизъм и галакторея.

Етиология и патогенеза

Разграничават физиологичната и патологичната хиперпролактинемия. Физиологичната хиперпролактинемия се развива по време на бременност, кърмене и при новородени. Патологичната хиперпролактинемия може да бъде резултат от:

първично изолирана хиперпродукция на пролактин от хипофизната жлеза - поради пролактином (микро- или макроаденоми на хипофизната жлеза) или изолирана хиперпродукция на пролактин от хипофизната жлеза без наличие на локални промени в хипофизната жлеза (есенциална хиперпролактинемия);
комбинация от хиперпролактинемия с други заболявания на хипоталамо-хипофизната система (соматотропиноми, кортикотропиноми, гонадотропиноми, тиреотропиноми, синдром на празна села, неактивни аденоми на хипофизата, краниофарингиоми, менингиоми, глиоми, саркоидоза, хистиоцитоза X, автоимунен лимфоцитен хипофизит и др. );
симптоматична хиперпролактинемия при заболявания на ендокринната система (първичен хипотиреоидизъм, синдром на поликистозни яйчници, естроген-продуциращи тумори, вродена дисфункция на надбъбречната кора);
симптоматична хиперпролактинемия при чернодробна и бъбречна недостатъчност;
ятрогенна хиперпролактинемия:
антидопаминергични лекарства - невролептици и антиеметици;
изчерпателни резерви на допамин - резерпин;
инхибитори на синтеза на допамин - метилдопа, левопа, карбидора;
наркотици - опиати, морфин, кокаин, хероин;
хистамин Н2 рецепторни антагонисти - циметидин, ранитидин, фамотидин;
трициклични антидепресанти;
инхибитори на поглъщането на моноаминооксидазата -амитриптилин, мелипрамин, анафранил, арорикс;
серотонинергични лекарства - амфетамини, халюциногени;
естроген-съдържащи лекарства;
калциеви антагонисти - верапамил;
симптоматична хиперпролактинемия при спортистки.

Според тежестта се разграничават асимптоматична и манифестна хиперпролактинемия.

Дългосрочната стабилна хиперпролактинемия води до блокиране на цикличната секреция на LH и FSH от хипофизната жлеза и развитие на овариална дисфункция, хипоестрогенизъм, ановулация и менструални нарушения при жените (хиперпролактинемичен хипогонадизъм). При мъжете либидото намалява в резултат на хиперпролактинемия. Освен това има директен ефект от хиперпролактинемия - галакторея. Тъй като синдромът на хиперпролактинемия се реализира чрез хипогонадизъм, основните патогенетични ефекти се дължат на дефицит на естроген.

Клиничните прояви на синдрома на хиперпролактинемия са силно вариабилни, но включват 2 основни клинични прояви: хипогонадизъм и галакторея.

Тъй като синдромът на хиперпролактинемия е по-често регистриран при жените, основните му прояви варират в зависимост от възрастта на проява на заболяването или периода от живота. В пубертета - това е забавяне на менархе, нередовен менструален цикъл, по-рядко - аменорея. При жените основното оплакване е нарушение на менструалния цикъл от типа на олигоопсоменорея до аменорея (в повечето случаи вторична), безплодие (първично или вторично). В началото на заболяването е възможно да се поддържа менструация с ановулаторен цикъл. Ако настъпи бременност, са възможни спонтанни аборти в ранна бременност.

Социалното значение на тези прояви на синдрома на хиперпролактинемия води до рядка фиксация на вниманието на пациентите върху други оплаквания: намалено либидо, нарушенооргазъм до аноргазмия, сухота на вагиналната лигавица и затруднения по време на полов акт. Около 25% от пациентите отбелязват леко изразен хирзутизъм (прекомерно окосмяване по лицето, около зърната, по бялата линия на корема). При проявата на заболяването в следродилния период основното оплакване е непрекъснатата лактация, която често е придружена от намаляване на телесното тегло. Гинекологичният преглед разкрива признаци, характерни за възрастовия период на развитие на хипогонадизъм.

При мъжете симптомите на хипогонадизъм в повечето случаи се проявяват чрез намаляване на либидото и потентността (еректилна дисфункция), безплодие (поради олигоспермия). Може да намали тежестта на вторичните полови белези.

Втората група симптоми е свързана с появата на галакторея. Тежестта на галактореята варира от единични капки с натиск върху ореола на зърното (открива се само при преглед) до обилна спонтанна лакторея, придружена от явни оплаквания. С хода на заболяването интензивността на лактореята намалява, което се дължи на инволютивни промени в млечните жлези и заместване на жлезистата тъкан с мастна тъкан. Макромастията за хиперпролактинемия не е характерен синдром. С проявата на заболяването в пубертета развитието на млечните жлези спира на нивото на развитие на ювенилната млечна жлеза. При мъжете са възможни, но не са задължителни гинекомастия и галакторея.

При синдрома на хиперпролактинемия, дължащ се на развитието на микро- или макроаденома на хипофизната жлеза, могат да се появят неврологични симптоми: главоболие, замаяност, зрително увреждане, симптоми на вътречерепна хипертония. Тежестта на неврологичните симптоми е в пряка зависимост от размера на аденома на хипофизата. При жените честотата на макроаденоми на хипофизата, придружени отневрологичните симптоми се регистрират много по-рядко, отколкото при мъжете. Освен това може да се отбележи развитието на метаболитни нарушения от вторичен характер - намаляване на костната минерална плътност и костна маса с развитието на остеопения или остеопороза; инсулинова резистентност.

Диагностика

Диагнозата на синдрома на хиперпролактинемия се установява чрез сравняване на оплакванията, резултатите от клиничния преглед и лабораторните изследвания.

Основният лабораторен признак е повишаване на нивото на пролактин:

при мъжете - повече от 20 ng / ml или 400 mU / l
при жени - повече от 25 ng / ml или 500 mU / l.

При откриване на хиперпролактинемия повече от 200 ng / ml или 4000 mU / l, трябва да се има предвид, че такива нива на пролактин са най-характерни за макроаденома на хипофизата. В съмнителни случаи могат да се използват стимулационни фармакологични тестове, но тяхното съдържание на информация е ниско.

Тест с тиреолиберин (200 - 500 mcg интравенозно): при здрави хора нивото на пролактин се повишава след 15 - 30 минути с повече от 100% от първоначалното, а при наличие на аденом няма увеличение или степента му е значително по-ниска.

Тест с метоклопрамид (метоклопрамид 10 mg интравенозно): при здрави хора нивото на пролактин се повишава след 15-30 минути с 10-15 пъти от първоначалното ниво, а при наличие на аденом няма увеличение или степента му е значително по-ниска (когато метоклопрамид се предписва в доза от 20 mg перорално, продължителността на изследването се увеличава до 4 часа).

След определяне на нивото на пролактин, анамнезата се анализира внимателно, за да се изключи преди всичко симптоматична и ятрогенна хиперпролактинемия, което позволява да се определи по-нататъшен план за изследване (оценка на функционалното състояние на щитовидната жлеза, оценка на функцията и структурата на яйчниците, тестисите и простатната жлеза, функциячерен дроб и нощи и др.). За да се изключат симптоматични и ятрогенни форми на хиперпролактинемия, се извършва визуализация на хипофизната жлеза, за да се идентифицират микро- или микроаденоми на хипофизната жлеза и да се установи причината за първична или комбинирана с друга хипоталамо-хипофизна хиперпролактинемия патология. MRI е оптималният метод за визуализиране на хипофизната жлеза (CT е малко по-малко информативен).

Диференциална диагноза се извършва с различни форми на безплодие, обемни процеси на хипоталамо-хипофизната зона, първичен хипотиреоидизъм и др.

Основният метод на лечение е полусинтетичен ергоалкалоиден допаминов агонист - бромокриптин, който има блокиращ ефект върху освобождаването на пролактин и намалява честотата на митозата в пролактотрофите, което води до забавяне на растежа на аденомите на хипофизата и намаляване на техния размер. Възстановяването на секрецията на пролактин води до нормализиране на цикличните ритми на секреция на хормоните на хипоталамуса, хипофизната жлеза и сексуалната функция. Бромкриптин се предписва в доза от 1,25-10 mg / ден (рядко необходимата доза бромокриптин достига 20 mg / ден). Дневната доза се разделя на най-малко 2 дози (продължителност на действие 12 часа) и се определя от степента на намаляване на нивото на пролактин, което се контролира чрез титриране на лозата 1 път на 2 седмици.

Страничните ефекти (слабост, гадене, замаяност, ортостатична хипотония) в повечето случаи не изискват спиране на лекарството и намаляват с назначаването на антидопаминергични антиеметични лекарства (метоклопрамид).

С нормализирането на нивото на пролактин се възстановява плодовитостта, следователно е възможна бременност, за която пациентите трябва да бъдат предупредени. Когато настъпи бременност, бромокриптинът се отменя, въпреки доказателствата за липсата на тератогенни и абортивни ефекти. Изключение ежени, които развиват симптоми на растеж на аденом на хипофизата по време на бременност (хиазматичен синдром).

Алтернативен метод на лечение е назначаването на каберголин в доза от 0,25-4,5 mg на седмица. Като се има предвид продължителността на лекарството (полуживотът е 68 часа при здрави хора и достига 115 часа при пациенти с хиперпролактинемия), каберголин се приема 2-3 пъти седмично. В началото на терапията с каберголин трябва да се направи тест за бременност, тъй като лекарството е противопоказано по време на бременност. След възстановяване на менструалния цикъл при планиране на бременност лечението с каберголин трябва да се преустанови (липса на отрицателни ефекти върху плода не е доказана).

При лечение с допаминови агонисти в повечето случаи се постига медикаментозна ремисия на заболяването. 5-10% от аденомите на хипофизата регресират по време на лечение с бромокриптин или каберголин (по-рядко спонтанно), така че на всеки 2-3 години лечението трябва да се спре за 1-3 месеца, да се прекласифицира диагнозата и да се определи необходимостта от продължаване на лечението. Мониторингът на ЯМР на хипофизната жлеза се препоръчва да се извършва 2 пъти годишно при откриване на диагнозата и след това - 1 път годишно.

При липса на възстановяване на фертилитета на фона на нормализиране на нивата на пролактин се препоръчва допълнителна терапия - стимулиране на овулацията с кломифен или гонадотропини, антиандрогени при жените, андрогени при мъжете.

Ако медицинското лечение е неуспешно, може да се препоръча операция. Ограничените индикации за хирургично лечение, въпреки широкото използване на транссфеноидален достъп до тумора, се дължат на високата честота на рецидиви (повече от 30%).

Индикации за оперативно лечение:

рефрактерност към допаминови агонисти (нуждата от доза бромокриптин надвишава 20 mg / ден иликаберголин 3,5 mg);
непоносимост към допаминови агонисти;
аденоми на хипофизата със супраселарен растеж и признаци на компресия на хиазмата и/или повишено вътречерепно налягане;
тумори на хипоталамо-хипофизната зона с покълване в сфеноидалния синус и / или придружени от ликворея.

Прогнозата за живота е благоприятна. В повечето случаи плодовитостта се възстановява. Дългосрочни ремисии след бременност се наблюдават в 20% от случаите или повече.