РИСКОВИ ФАКТОРИ ЗА РАЗВИТИЕ НА АТЕРОСКЛЕРОЗА В ОНТОГЕНЕЗАТА - Съвременнипроблеми на науката и образованието
Атеросклерозата, като най-често срещаното системно заболяване на сърдечно-съдовата система, е постоянно във фокуса на вниманието на патофизиолозите и клиницистите. Патогенезата на това заболяване като цяло е добре проучена [10; 13; 14; 21; 27]. Въпреки факта, че са проведени много експериментални, клинични, психофизиологични и социологически изследвания за изучаване на рисковите фактори за атеросклероза, проблемите на етиологията на заболяването, ранната му диагностика и идентифицирането на предиктори за развитие на донозологичния етап остават актуални. Атеросклерозата "се подмладява" - фиброзни плаки се откриват при хора на 15-20 години.
Един от парадоксите на съвременната кардиология е, че лечението на заболяванията, свързани с атеросклерозата, е станало по-добро, но броят на тези пациенти нараства. Очевидно, въз основа на съвременните методи за профилактика и лечение на атеросклероза, не е възможно напълно да се спре пандемията от свързани заболявания (ИБС, хипертония, захарен диабет тип II, метаболитен синдром). Това може да се направи въз основа на нови идеи за природата на тези заболявания и систематичен подход към решаването на тези проблеми, основан на принципите на многомерната биология, което позволява да се оцени предразположението, механизмите на развитие на болестта, техните различни прояви, методи за лечение и профилактика [23; 24].
Ориз. 1. Връзки на онтогенетичната верига на развитие на атеросклероза
Традиционно атеросклерозата се разглежда като мултифакторно заболяване, включващо като рискови фактори артериална хипертония, хиперхолестеролемия, стрес, тютюнопушене, възраст, небалансирано хранене, наднормено тегло, липса на физическа активност, както и наследствен фактор.
Показаната на фиг. 1 отразява добре известните връзки в патогенетичната верига от фактори,участват в развитието на атеросклероза. Във всеки отделен случай може да доминира един фактор или по-често комбинация от тях. Като цяло тази схема може да се припише на много заболявания, ако заменим крайната връзка - "целта" на произтичащото действие, т.е. атеросклероза, към друга патология.
Сред основните механизми за формиране на съдови нарушения в тялото могат да бъдат разграничени две обобщени от тях: метаболитен и психо-неврогенен, и те са в най-тясна връзка с интегралната система на тялото, или по-скоро суперорганизма, който включва самото човешко тяло и неговата микробиота [23; 26]. В процеса на ноосферогенезата (сферата на човешкия разум), която активно се формира от човека и се превърна в значима геоложка сила през 21 век, настъпиха качествени промени във взаимодействието на човека със заобикалящата го природа – системата на Земята и микробиотата [6; единадесет]. Неблагоприятните външни (вода, почва, въздух, климат) и вътрешни (ендоекология, система за регулиране на симбиозата, оксидантно-антиоксидантна система) естествено предизвикват промени във вторичното ниво на регулация, свързано с нервната, хормоналната и имунната система [32]. Тези фактори в процеса на ноосферогенеза водят до развитието на човешки заболявания в три основни направления, свързани с нервната система, инфекции и различни метаболитни нарушения.
Преди това беше представена теорията за „терапевтичните инфекции“: слабо вирулентна и слабо патогенна микрофлора, съжителстваща в организма на гостоприемника според принципите на мутуализъм или коменсализъм, но способна да образува заболявания при наличие на допълнителни рискови фактори. Според нас това се потвърждава от промяната в спектъра на човешките заболявания с началото на ерата на антибиотиците. По-специално, разпространението на инфаркт на миокарда,описан от V.P. Образцов и Н.Д. Стражеско през 1908 г., като казуистика, придобива характер на пандемия около четиридесет години по-късно, което ясно съвпада с началото на масовото използване на антибиотици, които променят човешката микробиота и нейните регулаторни свойства [25].
Атеросклерозата е заболяване, което възниква в резултат на постепенно развиващи се нарушения, възникващи в нервната и невроендокринната регулация на паренхимните органи и сърдечно-съдовата система. При разглеждането на етиологията на атеросклерозата, безспорен момент, според нас, е необходимостта да се анализират факторите на онтогенезата, като се започне от периода на ембриогенезата.
наследствен фактор. Генетиката е неразделна част от здравето и болестта във всички периоди от онтогенезата на всяко живо същество. В този случай трябва да се има предвид, че от общобиологична гледна точка човек е суперорганизъм, който включва генома, метаболома и протеома на микроорганизми от ендогенна биоценоза, чийто генетичен материал е приблизително два порядъка по-голям от човешкия геном [26].
По отношение на рисковите фактори за атеросклероза е известно, че повечето от тях са генетично зависими до известна степен и това ни позволява да говорим за наличието на наследствена предразположеност към развитието на това заболяване [10]. Например, често срещан генетичен дефект, мутация в гена на цистатионин-β-синтетазата, причинява хиперхомоцистеинемия, която е значим рисков фактор за развитието на атеросклеротични нарушения на съдовия епител и тромбоемболични усложнения [40]. Въз основа на изследванията на мутациите в гена TLR-4 и динамиката на концентрацията на циркулиращи противовъзпалителни цитокини и фибриноген е предложена рецепторна теория за атеросклерозата [12].
Последните данни показват, че по време на вътреутробното развитие нарушенията във взаимодействието между ензима Ezh2 и генаSix1 може да доведе до развитие на признаци на кардиомиопатия с възрастта [38]. Предполага се, че епигенетични фактори на последваща дисрегулация и напрежение на кардиохомеостазата могат да възникнат в ембрионалните предшественици на сърдечните клетки. Възможно е епигенетични фактори от този вид, включващи така наречените miPHK, състоящи се от 19-22 нуклеотида, да играят роля в развитието на ендотелна васкуларна недостатъчност и атеросклероза като цяло [24].
Като цяло трябва да се отбележи, че генетичните фактори в етиологията на атеросклерозата не са достатъчно проучени, въпреки че работата в тази посока е била и се провежда активно в момента [8; 17; 38].
Патология на бременността и раждането. Перинаталният период от развитието на детето, както и генетичният фактор, оставят своя много важен отпечатък върху развиващия се организъм. В детската неврология стана очевидно, че родовите травми на гръбначния стълб и комбинираните родови травми на главния и гръбначния мозък са доста чести (понякога дори с привидно успешен изход на раждането) и водят до полиморфни неврологични разстройства, които често остават незабелязани [15; 18; 19; 29]. Отбелязва се, че доминиращото начало във всички прояви на патология е феталната хипоксия. Много изследователи са показали, че при перинатални увреждания на шийния отдел на гръбначния стълб са най-засегнати вертебралните артерии, от системата на които се осигурява кръвоснабдяването на булбарните и гръбначните дихателни центрове и тези нарушения възникват според исхемичния тип. Травматичните увреждания по време на раждане са патогенетично тясно свързани с патологията на пренаталния период (голям плод, токсикоза през втората половина на бременността и др.) И често са придружени от хипоксия и вътречерепни кръвоизливи. Последицата от това еизразени промени в кръвния поток в частите на централната нервна система, васкуларизирани от вертебробазиларната система. Промените в кръвоснабдяването на хипоталамичните и лимбично-ретикуларните участъци неизбежно засягат неврохуморалния и хормоналния статус на новородените.
Установената връзка между перинаталните увреждания на гръбначния стълб и развитието на различни видове неврогенни заболявания, различни вегетативно-съдови пароксизми, вестибуларни нарушения и др. Може да се прояви в различни възрастови периоди чрез появата на локални или системни нарушения на функционалната стабилност в най-слабите звена на регулаторната верига на паренхимните органи и тялото като цяло.
Метаболизъм. Доскоро най-разпространената концепция за природата на атеросклерозата беше теорията за нарушенията на липидния метаболизъм, водещи до хиперхолестеролемия в резултат на излишък от екзогенен холестерол. Въпреки това, няма значима връзка между количеството холестерол, консумиран с храната, и развитието на атеросклероза.
Много предишни поколения учени от различни специалности са изучавали подробно ролята на холестерола и кръвоносните съдове в развитието на атеросклерозата. В същото време със задълбочаването на познанията ни концепциите бяха заменени: борбата с атеросклерозата беше заменена от борбата с холестерола. Въпреки това, когато се анализират метаболитните пътища на метаболизма на холестерола в тялото (фиг. 2), трябва да се признае, че черният дроб синтезира 2 пъти повече холестерол, отколкото идва от храната и се синтезира от микробиотата. От 150 грама холестерол, съдържащи се в тялото, само 8 грама се намират в кръвта [32]. Ако холестеролът не се метаболизира по основните метаболитни пътища, той се отлага в съдовете под формата на атеросклеротични плаки, причинявайки вторични промени в сърцето, кръвоносните съдове и други органи, коитосе влошават от развитието на оксидативен стрес в тях [22–24]. По този начин причините за хиперхолестеролемия са много фактори: недостатъчно търсене на холестерол от тъканните клетки, метаболитни нарушения на вътрешните органи, хетеро- и хомозиготни дефекти в LDL рецептора, чернодробна патология, дисбиоза, хранителни фактори.
Ориз. 2. Метаболитни пътища на холестерола в човешкото тяло (по данни на Tkachenko E.I., Oreshko L.S., 2013)
Трябва да се отбележи, че черният дроб е основният орган за метаболизма на холестерола. Той използва екзогенни липиди, доставени от хиломикронни остатъци за различни цели, включително синтеза на липопротеини с различна плътност. Черният дроб извършва катаболизма на холестерола, тъй като тъканите на други органи нямат подходящи ензимни системи. В същото време процесите на метаболизма на холестерола могат да бъдат нарушени поради генетични или придобити дефекти в транспортните системи на холестерола, нарушения в синтеза на холестерол, ензими, апо-протеини, транспортни протеини, нарушения на ентерохепаталната циркулация на жлъчката.
Преминаването към преобладаване на директен транспорт на холестерол в клетката с помощта на липопротеини с ниска плътност допринася за дисбаланса и натрупването на холестерол в интимата на стените на артериите.
адаптивен баланс. Заболяването до голяма степен се дължи на начина и условията на живот на съвременния човек, психоемоционални и професионални фактори, които влияят неблагоприятно на функциите на нервната, сърдечно-съдовата, ендокринната и храносмилателната системи, което води до неадекватни метаболитни реакции и в резултат на това нарушения в трофиката на съдовото легло.
Адаптивната хомеостаза на биосистемата може да се разглежда като резултатен продукт от всички екзогенни и ендогенни фактори, които осигуряват жизнената дейност.организма гостоприемник и неговите симбионти - специфична бактериална микрофлора, съдържаща се в стомашно-чревния тракт. Чревната среда изпълнява функцията за осигуряване на химическа хомеостаза, чието нарушаване под въздействието на външни фактори може да възникне в резултат на неврогенни реакции (стрес) и системни дисфункции на микробиотата и паренхимните органи, водещи до развитие на определена патология [22; 23; 35]. Що се отнася до етиологията на атеросклерозата, трябва да се подчертае, че чревната микрофлора играе важна роля в нейното развитие, значението на което е отбелязано от I.I. Мечников: "... чревната стена постоянно абсорбира феноли, ... отровите на гнилостните бактерии на чревния канал лесно се абсорбират през дебелото черво" [30, с. 633]. Попадайки в кръвния поток, тези "чревни отрови" могат да формират патологията на вътрешните органи както чрез собствено влияние, така и чрез продукти на нарушен метаболизъм, медииран от тях (хомоцистеин, инсулин и др.), Които разрушават съдовия ендотел, образувайки неговите атеросклеротични промени [30; 39].
Въз основа на концепцията за човешкото тяло като суперорганизъм (гостоприемник + микробиота), ролята на различни микроорганизми и ендогенна микробиоценоза в динамичните кооперативни отношения при разглежданите заболявания е очевидна. По-специално, установено е, че повече от 50 вида микроорганизми (хламидия, хеликобактер, микоплаза, коксаки, хепатит С, цитомегаловируси и други) участват в развитието на атеросклероза, идентифицирани при изследване на атероми чрез секвестиране на 16Sp ДНК гени и флуоресцентна in situ хибридизация [5]. Установена е способността на редица от тези микроорганизми да се размножават в ендотелни клетки и макрофаги и са открити фрагменти от бактериални биофилми върху плаките. По-специално, индуциращият ефектлипотеинови киселини на грам-положителни бактерии, протеини на топлинен шок и протеин p70, взаимодействащи с Toll-подобни рецептори-сензори, които предизвикват защитни реакции: секреция на цитокини, хемокини, дефензини [5]. С мутация в гена TLR-4 и загуба на рецептора TLR-4, концентрацията на циркулиращите провъзпалителни цитокини и фибриноген намалява и следователно рискът от атерогенеза. Тези данни позволиха да се формулира рецепторната теория на атеросклерозата като страничен ефект от взаимодействието на TLR-4 с техните екзогенни и ендогенни лиганди на фона на дисбиоза и нарушения на метаболизма на холестерола [12].
Трябва да се подчертае, че с цялото разнообразие от теоретични подходи и горните етиологични фактори, адаптивният баланс на тялото в онтогенезата трябва да се разглежда в съвкупността от метаболитни, психологични и интегративни церебрални взаимодействия, които са в основата на системните механизми, водещи до формирането на сърдечно-съдови заболявания [16; 34].
Заключение
Систематичният анализ на етиологията на атеросклерозата в аспекта на индивидуалната онтогенеза отваря възможността за формиране на холистична патофизиологична картина на развитието на заболяването, като се вземат предвид връзките на множество индивидуални рискови фактори и данни за микробиома, генома, протеома и метаболома на пациенти с атеросклероза. Може да се очаква, че такъв систематичен подход към атеросклерозата, както и към метаболитния синдром, коронарната болест на сърцето и хипертонията, тясно свързани с това заболяване, ще позволи постигане на по-ефективни резултати във функционалното управление на единна симбиотична система "макроорганизъм - микробиота" и, следователно, в превенцията и лечението на сърдечно-съдовата патология.