Хормони на панкреаса и стомашно-чревния тракт
Структура. Това е полипептид от 51 аминокиселини, с тегло 5,7 kDa, състоящ се от две вериги А и В, свързани с дисулфидни мостове. Синтез. Той се синтезира в клетките на панкреаса под формата на проинсулин, в тази форма се пакетира в секреторни гранули и тук вече се образуват инсулин и С-пептид.
Образуването и секрецията на инсулин се улеснява от: повишаване на нивата на кръвната захар, приема на храна, а не само на глюкоза или въглехидрати, аминокиселини, особено левцин и аргинин, някои хормони на гастроентеропанкреатичната система: холецистокинин, GIP, GLP-1, както и хормони като глюкагон, ACTH, растежен хормон, естрогени и др., сулфонилурейни лекарства, повишаване на нивото на калий или калций, свободни мастни киселини в кръвната плазма. . Секрецията на инсулин намалява под въздействието на соматостатин. . Бета-клетките също са под влиянието на автономната нервна система: ♦ парасимпатиковата част (холинергичните окончания на вагусния нерв) стимулира освобождаването на инсулин ♦ симпатиковата част (активиране на α2-адренергичните рецептори) потиска освобождаването на инсулин.
Има две форми на инсулин в кръвта: свободен и свързан.Целни органи на свободния инсулин: черен дроб, скелетни мускули, черва; свързана – мастна тъкан. В най-голяма степен транспортът на глюкоза в два вида тъкани зависи от инсулина: мускулна тъкан (миоцити) и мастна тъкан (адипоцити) – това е т.нар. инсулинозависими тъкани. Заедно те съставляват почти 2/3 от цялата клетъчна маса на човешкото тяло. Мозъкът е инсулинонезависим В кръвта инсулинсе транспортира с помощта на кръвни протеини (албумин,глобулини).
Механизмът на приемане на инсулин е мембранен. Той осъществява действието си върху таргетната клетка чрез рецепторен протеин. Инсулиновият рецептор е сложен интегрален протеин на клетъчната мембрана, изграден от 2 субединици (а и b), всяка от които е образувана от две полипептидни вериги. Инсулинът с висока специфичност се свързва и се разпознава от α-субединица на рецептора, която променя своята конформация, когато хормонът е прикрепен. Това води до появата на активност на тирозин киназа в b субединицата, която задейства разклонена верига от реакции на ензимно активиране, която започва с рецепторно автофосфорилиране. На междинния етап възниква образуването на вторични посланици: диацилглицероли и инозитол трифосфат, един от ефектите на които е активирането на ензима - протеин киназа С, с чийто фосфорилиращ (и активиращ) ефект върху ензимите се свързват промени във вътреклетъчния метаболизъм. Увеличаването на поглъщането на глюкоза в прицелните клетки е свързано с активиращия ефект на инсулиновите медиатори върху включването в клетъчната мембрана на цитоплазмени везикули, съдържащи глюкозния транспортен протеин GLUT 4. След образуването инсулин-рецепторният комплекс се потапя в цитозола и впоследствие се разгражда в лизозомите. Нещо повече, само останалата част от инсулина претърпява разграждане и освободеният рецептор се транспортира обратно към мембраната и се интегрира отново в нея.
Биологичната роля на инсулина I.Влияние върху въглехидратния метаболизъм: 1. Осигурява снабдяването на клетките с глюкоза
2. Активира гликолизата - дихотомно разграждане на глюкозата, повишава активността на глюкокиназата, хексокиназата, фосфофруктокиназата, пируват киназата. 3. Активира цикъла на трикарбоксилните киселини, като повишава активността на пируват дехидрогеназата и α-кетоглутарат дехидрогеназни комплекси. 4. Активира процеса на биосинтеза на гликоген, като повишава активността на хексокиназата, глюкокиназата, гликоген синтазата. 5. Активира пентозофосфатния път на разграждане на глюкозата, тъй като повишава активността на глюкозо - 6 - фосфат дехидрогеназата. 6. Инхибира разграждането на гликогена, т.к. активирането на фосфодиестераза води до разрушаване на c - AMP и инактивиране чрез редица ензими гликоген фосфорилаза.12 7. Инхибира глюконеогенезата, намалявайки активността на три ензима на байпас реакции: пируват карбоксилаза, фосфоенолпируват карбоксикиназа и фруктоза - 1,6 - ди (бис) фосфатаза. В резултат на това инсулинът намалява нивата на кръвната захар. Инсулинъте единственият хипогликемичен хормон.
II.Влияние върху липидния метаболизъм. 1. Активира биосинтезата на висши мастни киселини (HFA) 2. Активира биосинтезата на триацилглицероли и липопротеини 3. Инхибира разграждането на HFA по време на β-окисление 4. Инхибира разграждането на триацилглицероли липиден анаболен ефект .
III.Влияние върху протеиновия метаболизъм:Инсулинът обикновено има анаболен ефект върху протеиновия метаболизъм.
***Нарушената инсулинова секреция поради разрушаване на бета-клетките – абсолютен инсулинов дефицит – е ключово звено в патогенезата на захарен диабет тип 1. Нарушаването на действието на инсулина върху тъканите - относителен инсулинов дефицит - има важно място в развитието на захарен диабет тип 2.
Глюкагонът се синтезира главно от А-клетките на панкреатичните острови на панкреаса, както и от редица чревни клетки. Глюкагонът се синтезира като голям прекурсор.Проглюкагонът се активира до глюкагон чрез частична протеолиза. Глюкагонът е линейно подредена полипептидна верига, която се състои от 29 аминокиселини.
В механизма на действие на глюкагона, свързването със специфични рецептори на клетъчните мембрани е основно, глюкагонът действа върху аденилатциклазната система, която се състои от три части: Хормонът взаимодейства с рецептора, в резултат на което се променя конформацията на рецептора, което води до промяна в конформацията на N - протеин, който, използвайки енергията на GTP или GMP, активира ензима аденилат циклаза (ADC). ADC започва да произвежда 3,5 AMP от ATP - цикличен, който активира протеин киназата и се превръща в активна, докато механизмите на фосфорилиране започват да се стартират. Таргетни органи за глюкагон: ♦черен дроб, ♦миокард, ♦мастна тъкан, ♦скелетни мускули
Ефектите на глюкагона са противоположни на тези на инсулина: инсулинът насърчава съхранението на енергия чрез стимулиране на гликогенезата, липогенезата и протеиновия синтез, докато глюкагонът, чрез стимулиране на гликогенолизата и липолизата, предизвиква бързо мобилизиране на потенциални източници на енергия с образуването съответно на глюкоза и мастни киселини. 2. Основната цел на глюкагона е черният дроб: ♦ активирането на фосфорилазата ускорява разграждането на гликогена, ♦ едновременното инхибиране на гликоген синтазата инхибира образуването на гликоген, ♦ активно стимулира глюконеогенезата; Крайният ефект на глюкагона в черния дроб е да увеличи производството на глюкоза. Тъй като по-голямата част от него напуска черния дроб, концентрацията на глюкоза в кръвта се повишава под въздействието на глюкагон.Глюкагонът е мощен липолитичен агент: в адипоцитите той активира хормон-чувствителната липаза. Всички действия на глюкагона са насочени към бързо увеличаване на количеството глюкоза в кръвта.
Връзката между метаболизма на протеини, мазнини и въглехидрати.Концентрацията на основните метаболити: границите на промените в нормални и патологични състояния. Точки на взаимовръзка на метаболизма на глюкоза и липиди, въглехидрати и аминокиселини, аминокиселини и липиди. Значение в тези процеси на цикъла на трикарбоксилните киселини, пентозофосфатния път, глюконеогенезата.